Содержание

Body Burberry аромат — аромат для женщин 2011

Аромат был подарен мужем года 1,5 назад и почти не тронутым простоял на полочке в шкафу до вчерашнего дня. Не нравился.
Вчера решила, что стоит попробовать снова его надеть и отправилась в нём вечером на маникюр. Первый час аромат немного душил, но при этом очень деликатно и мягко согревал. Возникало странное чувство, когда ты веришь, что нужно ещё немного подождать и случится чудо. Кстати нанесла я 4 пшика, что для данного аромата считаю перебором.
Уже вернувшись домой я стала замечать как интересно он звучит, как переливается и какие разные ассоциации вызывает. Сразу хочу оговориться, что я никогда не видела рекламу данного аромата, и не читала отзывы о нём до того, как сформировать свой.
Так вот… он тихонечко и очень мягко переливался на моей коже, вызывая несколько очень ярких ассоциаций:
— Аромат секса, но не такого, когда бурная страсть, а такого, когда любимый мужчина, глядя на тебя влюблёнными глазами нежно снимает с тебя шёлковый халатик и аккуратно кладёт тебя на шёлковые простыни.
..
— Аромат девушки, которая выходя после душа в роскошный интерьер своей стильной квартиры, облачается в красивый пеньюар из шёлка, наносит немного духов и садится за туалетный столик, чтобы расчесать волосы перед сном…
— Осенняя дождливая погода. Мужчина и женщина, влюблённые друг в друга, идут под большим зонтом в тренчах от Burberry, конечно 😉 Девушка кладёт свою голову на плечо мужчине, а он целует её в макушку. И только для них двоих этот город под дождём.
— За окном дождь или снег, девушка сидит на широком подоконнике с хорошей книгой, а рядом по кашемировому пледу мягко ступают кошачьи лапки.

Вот такие эмоции вызвал у меня этот парфюм) Понравился. Не стал любимчиком, но показался очень утончённым, очень мягким, очень женственным и дорогим в хорошем смысле слова.
Муж оценил на 7 из 10.
Кожа у меня холодная. Нанесла парфюм около 8 вечера, держался всю ночь и исчез около 12 часов следующего дня.

Шоу-выставка Body Worlds нарушает российский закон — Российская газета

К образованию и науке отношения не имеет и по этой причине нарушает российский закон — так отреагировал академик РАН, доктор медицинских наук Сергей Колесников на вопрос «Российской газеты» о шоу-выставке «Мир тела» (Body Worlds), которая проходит сейчас в одном из павильонов Всероссийского выставочного центра в Москве.

— Никакой просветительской, а тем более научно-образовательной «миссии» я в таком шоу не вижу, — заявил наш собеседник. — На мой личный взгляд как ученого-медика, это именно шоу и ничего больше. Просто желание «хайпануть», как в тех же шоу-кругах говорят, привлечь к себе внимание, вызвать скандал и тем самым поднять свои акции в интернете. Если получится, на всем этом еще и заработать. А ведь тело человека, которое, да, может использоваться для определенных анатомических целей, это не наша данность и требует уважительного, если хотите, святого к себе отношения…

В анатомических театрах, по словам Сергея Колесникова, это нужно для научных исследований и целей медицинского образования, но не ради выставок как таковых. Тем более — выставок публичных, открытых самой разной публике и разным возрастным группам.

— Тела человеческие или какие-то их части могут выставляться в анатомических музеях, такие тоже есть, но вход туда — для строго определенных, повторяю, профессиональных групп, — акцентировал наш собеседник. — Нельзя ставить знак равенства между праздным любопытством, примитивным желанием увидеть и показать что-то ранее недоступное, запретное, и направленным интересом профессионалов — ученых, исследователей, практикующих врачей и студентов-медиков, которые готовятся стать такими профессионалами и практиками…

Просветительское значение такой натурной демонстрации тоже под большим вопросом, считает академик. Тем более сейчас, когда в образовании и науке освоены и все шире используются трехмерные изображения. Даже по тем, что есть в свободном доступе в интернете, любой интересующийся может проследить и ток крови, и работу суставов, мышц, органов дыхания, пищеварительной системы. Поэтому нет никакой необходимости выставлять на публичное обозрение реальные тела умерших людей.

— По всем канонам, христианским и прочим, это может быть допустимо только с одной целью — направленного обучения, — говорит Сергей Колесников. — В первую очередь — будущих хирургов, которые должны знать топографическую анатомию. И которым нужно руками почувствовать, как и где идут сосуды, увидеть их возможные варианты, чтобы потом, при операции, не навредить по незнанию…

А что же наука — чем и как она представлена на выставке, открытой в Москве?

— Передовой науки в этом сомнительном предприятии ничуть не больше, чем просвещения, — считает собеседник «РГ». — Метод пластинации? Так это всего лишь технология, которая давно известна. Вместо натуральных наполнителей сосудов и способов их окраски, для выделения нервных волокон стали использовать пластик. Ну и что? В чем тут научная новизна?

У академика РАН Сергея Колесникова помимо профессиональных медицинских знаний немалый опыт законодательной работы — в 1999-2011 годах состоял депутатом Государственной думы. В ее четвертом созыве был заместителем председателя в Комитете по образованию и науке, в пятом (2007-2011) — зампредседателя Комитета по охране здоровья.

— И у меня сам собой напрашивается вопрос — кто организует такие выставки? Если это коммерческие фирмы, как минимум, требуется проверка на юридическую чистоту всех разрешительных документов. Почему об этом говорю? Потому что в законе «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» есть ст. 68 «Использование тела, органов и тканей умершего человека». И там сказано совершенно определенно: тело, органы и ткани умершего человека могут использоваться только в медицинских, научных и учебных целях. И все. Никаких выставках и шоу. Закон Российской Федерации лазеек тут не оставляет, — резюмировал собеседник «РГ».

Body Excellence – Средства для ухода за кожей

Body Excellence – Средства для ухода за кожей | CHANEL

результаты: 2

  • Фильтры
  • Очистить

Фильтры

  • Повышение упругости
  • Увлажнение
  • Предотвращение стянутости кожи
  • Кремы
  • Уход за телом

Очистить

8350 RUB

Добавить в корзину

6000 RUB

Добавить в корзину

We do not store nor share this information, and your image is deleted automatically when you close the virtual try-on page. See the CHANEL Privacy Policy for more information on Chanel’s use of personal data. By clicking I agree, you confirm that you also agree to the Chanel Legal Statement.

Принять Отказаться

Тональная основа Face And Body Foundation

EXCLUSIVE FOR M·A·C SELECT MEMBERS

Оставь первый отзыв

EXCLUSIVE FOR M·A·C SELECT MEMBERS

Тональное средство с легкой текстурой, обеспечивающее естественное, атласное, полупрозрачное покрытие.

Полное описание

Жидкая тональная основа cоздает естественное атласное покрытие регулируемой плотности от прозрачного до среднего. Легкая, комфортная текстура, устойчивая увлажняющая формула.

Основные свойства и преимущества
  • Стойкость до 8 часов
  • Водостойкая
  • Увлажняет
  • Не сушит кожу
  • Подходит для чувствительной кожи
  • Протестирована дерматологами
  • Протестирована офтальмологами
  • Не вызывает появления акне
Способ применения
  • Нанесите на кожу с помощью спонжа или кисти.
  • Растушуйте.
Ингредиенты
Ingredients: Water\Aqua\Eau, Dimethicone, Hydrogenated Polyisobutene, Butylene Glycol, Pvp/Hexadecene Copolymer, Stearic Acid, Phenyl Trimethicone, Polyglyceryl-3 Diisostearate, Ethylhexyl Hydroxystearate, Vp/Eicosene Copolymer, Talc, Tocopherol, Tocopheryl Acetate, Citrus Aurantium Dulcis (Orange), Fusanus Spicatus Wood Oil, Xanthan Gum, Triethanolamine, Polysorbate 20, Magnesium Aluminum Silicate, Trimethylsiloxysilicate, Cetyl Alcohol, Disodium Edta, Phenoxyethanol, Chlorphenesin, [+/- Mica, Titanium Dioxide (Ci 77891), Iron Oxides (Ci 77491, Ci 77492, Ci 77499), Chromium Oxide Greens (Ci 77288)] <ILN40892>

Пожалуйста, помните, что состав может меняться. Актуальный список ингредиентов представлен на упаковке.

Рутений (Ru) — химические свойства, воздействие на здоровье и окружающую среду

Рутений вместе с родием, палладием, осмием, иридием и платиной образуют группу элементов, называемых металлами платиновой группы (МПГ).

Рутений — твердый белый металл. Он не тускнеет при комнатной температуре, но окисляется на воздухе при температуре около 800 ° C. Металл не подвергается воздействию горячих или холодных кислот или царской водки, но когда хлорат калия добавляется в раствор, он взрывоопасен.Растворяется в расплавленных щелочах.

Применения

Спрос на рутений растет: металл находит применение в электронной промышленности (50%) и химической промышленности (40%), при этом меньшие количества используются для легирования. Раньше в электронике он использовался в основном для электрических контактов, но теперь большая часть используется в микросхемах резисторов. В химической промышленности он используется в анодах для производства хлора в электрохимических ячейках.

Металл используется в качестве отвердителя для палладия и платины и добавляется в небольших количествах, улучшая коррозионную стойкость титанина.Он используется в сплавах и нитях для электрических контактов, в ювелирных изделиях, в наконечниках ручек и в шарнирах инструментов. Он также используется в сплавах с кобальтом, молибденом, никелем, вольфрамом и другими металлами. Соединения рутения используются для окраски керамики и стекла.
Рутений также является универсальным катализатором, используемым, например, для удаления H 2 S на нефтеперерабатывающих заводах и в других промышленных процессах, для производства аммиака из природного газа и для производства уксусной кислоты из метанола.
Некоторые комплексы рутения поглощают свет во всем видимом спектре и активно исследуются в различных потенциальных технологиях солнечной энергии.

Рутений в окружающей среде

Рутений — один из самых редких металлов на Земле.

Рутений встречается в виде свободного металла, иногда связанного с платиной, осмием и иридием, в Северной и Южной Америке и в Южной Африке. Есть несколько минералов, таких как лаурит, руарсит и рутенарсенит.Все они редки, и ни один из них не является коммерческим источником металла. Рутений также связан с никелем и отложениями (из которых он извлекается в промышленных масштабах). Мировая добыча составляет 12 тонн в год, а запасы оцениваются примерно в 5 000 тонн.

Соединения рутения у большинства людей встречаются относительно редко. Все соединения рутения следует рассматривать как высокотоксичные и канцерогенные. Соединения рутения очень сильно окрашивают кожу. Кажется, что проглоченный рутений прочно удерживается в костях.Оксид рутения, RuO 4 , очень токсичен и летуч, и его следует избегать.

Рутений 106 — один из радионуклидов, участвовавших в атмосферных испытаниях ядерного оружия, которые начались в 1945 году с испытания в США и закончились в 1980 году с испытанием в Китае. Это один из долгоживущих радионуклидов, которые привели и будут вызывать повышенный риск рака в ближайшие десятилетия и столетия.

Имеется очень мало данных о воздействии рутения на растения, и оценки его поглощения вычитали уровни 5 частей на миллиард или меньше, хотя водоросли, по-видимому, концентрируют его.О негативном воздействии на окружающую среду не сообщалось.


Вернуться к периодическим элементам диаграммы.

Об амурском леопарде | Русское географическое общество

Амурский леопард

Пантера pardus orientalis

Под охраной:

Общая мировая популяция амурского леопарда составляет около 40-50 видов, большинство из которых (около 30-40) обитает в Приморье в России. Остальные виды обитают в провинциях Цзилинь и Хэйлунцзян в Китае.В Южной Корее леопарда в последний раз видели в 1969 году.

В Красной книге Российской Федерации амурский леопард относится к I категории как чрезвычайно редкий, находящийся под угрозой исчезновения подвид с крайне ограниченным ареалом, большая часть популяции которого находится в пределах России.

Амурский леопард также включен в Красную книгу Международного союза охраны природы и в Приложение I Конвенции о международной торговле видами дикой фауны и флоры, находящимися под угрозой исчезновения (СИТЕС).Охота на амурского леопарда запрещена с 1956 года. В Приморье около половины местообитаний амурского леопарда находится в Национальном парке «Земля леопарда», созданном в 2012 году.

Ареалы обитания:

Страны обитания — Россия, Китай.

Среда обитания амурского леопарда — самого северного подвида леопарда, простирается чуть севернее 45-й параллели. В настоящее время амурский леопард встречается только на юго-западе Приморья (Россия).

Типичный для амурского леопарда ареал — хвойные и лиственные леса маньчжурского типа.Эти кошки предпочитают районы с крутыми крутыми холмами, скалистыми обнажениями и водоразделами.

Размер:

Самец: длина — до 136см; хвост — 90см, вес — до 60кг

Самка: 112 см; хвост — 73см; масса — до 53кг

Внешний вид:

У этой удивительно красивой кошки элегантное стройное тело, круглая голова, длинный хвост и стройные, очень сильные ноги.

Летом шерсть не превышает 2,5 см, а зимой становится более пышной, густой и длинной, достигая 5-7 см.Зимняя окраска варьируется от светло-желтой до ржаво-красноватой и желтовато-красной с золотистым оттенком. Летом становится более ярким. Разбросанные по всему телу четко очерченные сплошные черные кольца пятен или отдельные пятна придают шкуре амурского леопарда особую, неповторимую окраску.

Глаза желтые, зрачок вертикально овальный, в темноте становится круглым, когти темно-шоколадные с белыми кончиками, очень подвижны и убираются в специальные «ножны», чтобы не затупиться при ходьбе.

Поведение и образ жизни:

Амурский леопард ведет преимущественно сумеречный образ жизни.Обычно идет на охоту за час-два до захода солнца и охотится первую половину ночи, хотя иногда охотится и днем, особенно в пасмурные дни и холодную зиму.

Еда:

Корм ​​леопарда состоит в основном из копытных животных: оленей, молодых кабанов, пятнистых оленей и телят благородных оленей. Кроме того, леопард питается зайцами, барсуками, енотовидными собаками, фазанами, рябчиками и разнообразными насекомыми.

Репродукция:

Амурские леопарды достигают половой зрелости в 2 года.5-3 года, самцы чуть позже самок. Сезон размножения обычно начинается во второй половине зимы. Самки устраивают берлоги в камнях, пещерах и под нависающими скалами. Через 3 месяца после периода размножения рождается от 1 до 5 (обычно 2-3) детенышей. Котята рождаются слепыми, покрытыми густой, довольно длинной шерстью. Кожа в крапинках с небольшими темно-коричневыми и черными пятнами. Вес при рождении около 500-700 г, длина тела — около 15 см. Они начинают ясно видеть на 7-9 день. Когда котятам исполняется около 2 недель, они начинают ползать по гнезду, а примерно в два месяца они выходят из берлоги.В это время самка кормит их полупереваренным мясом, затем они начинают есть добычу, принесенную их матерью. Самка кормит котят одна. Молодняк остается с матерью до следующего периода размножения, а оставленный — котята не расстаются друг с другом до конца зимы. Самка может рожать каждый год, но смертность среди молодых очень высока.

Срок службы:

В неволе живут до 20 лет, в природе 10-15 лет.

Земля Место обитания:

Отдельные территории амурского леопарда небольшие — около 5-8 тыс. Га, а сами кошки строго территориальны.У каждого взрослого животного есть своя территория, которая не пересекает территории других особей того же пола.

Угрозы:

Основными угрозами для амурского леопарда являются браконьерство, разрушение среды его обитания из-за вырубки леса, расширение сети автомобильных и железных дорог, а также лесные пожары, сокращение популяции копытных, добычи амурского леопарда и генетическое истощение популяции из-за разведение близкородственных видов.

Интересные факты:

У каждого леопарда есть уникальный пятнистый узор, по которому ученые различают отдельные виды.

Celly Ru | Дискография | Дискогс

Фоева Восток 3 (15xФайл, AAC, Альбом) credits a):not(.artist_in_title a)»> Free Shotta (7xFile, AAC, Альбом, 192) credits a):not(.artist_in_title a)»> Celly Ru x E Mozzy x Philthy Rich — Следующее тело на мне (Файл, AAC, Один, 192) credits a):not(.artist_in_title a)»> Чувства (Файл, AAC, Один, 192)
нет Celly Ru credits a):not(.artist_in_title a)»> Следующее тело на мне (12xФайл, AAC, Альбом, 192)
нет Celly Ru mr_toggler»> Деньги Семейное уважение (Альбом) 2 версии Продать эту версию 2 версии
нет Celly Ru mr_toggler»> Фоева Восток (Альбом) 2 версии Продать эту версию 2 версии
нет E Mozzy, Celly Ru, Mozzy credits a):not(.artist_in_title a)»> E Mozzy, Celly Ru, Mozzy — Cookie Krumz и сироп Stainz (11xФайл, AAC, Альбом)
нет Celly Ru mr_toggler»> Фоева Восток 2 (Альбом) 2 версии Продать эту версию 2 версии
нет Celly Ru mr_toggler»> Все еще да тот же ниггер 2 (Альбом) 2 версии Продать эту версию 2 версии
нет Celly Ru credits a):not(.artist_in_title a)»> Деревня Гетто Земля (10xФайл, MP3, Альбом, 192)
нет DJ Fresh (7) и Celly Ru DJ Fresh (7) и Celly Ru — Тонит Шоу (CD, альбом) Продать эту версию
нет Celly Ru credits a):not(.artist_in_title a)»> Стежок Lipz (13xФайл, AAC, Альбом, 192)
нет Селли Ру и Дон Тре Селли Ру и Дон Тре — П 2 Да Восток (CDr, Альбом) Продать эту версию
нет июнь * и Celly Ru credits a):not(.artist_in_title a)»> Июнь * и Селли Ру — Yeeky’s и Rentalz 2 (13xФайл, AAC, Альбом, 256)
нет Celly Ru Ру Готти (15xФайл, AAC, Альбом, 256)
нет Селли Ру и Уззи Маркус credits a):not(.artist_in_title a)»> Селли Ру и Уззи Маркус — Дружественная огненная банда (10xФайл, AAC, Альбом, 256)
нет Celly Ru Политика Ист-Сайда (12xФайл, AAC, Альбом, 256)
нет Селли Ру и Скар (8) Селли Ру и Скар (8) — Время стрелять (Файл, AAC, Один, 192)
нет Mozzy & Celly Ru Моззи и Селли Ру — В моем разделе (Файл, AAC, Один, 256)
нет Комптон Ав, Селли Ру и $ тупид Янг credits a):not(.artist_in_title a)»> Комптон Ав, Селли Ру и $ тупид Янг — За пределами Thuggin (Файл, AAC, Один, 256)
нет Celly Ru Бесплатно Да Ру (11xФайл, AAC)
нет июнь * x Celly Ru credits a):not(.artist_in_title a)»> Июнь * x Celly Ru — Yikiez & Rentalz (11xФайл, MP3, 192)

Как долго моно заразно? (для подростков)

Моно работает в организме непросто, поэтому многие люди не понимают, насколько долго он заразен.Если вы заболели моно, вирус останется в вашем теле на всю жизнь. Это не значит, что ты всегда

заразный. Но вирус может время от времени появляться и заразить кого-то еще.

Вот как это работает:

Моно или мононуклеоз обычно вызывается вирусом Эпштейна-Барра (EBV).

Люди, у которых есть моно, могут быть заразными с момента первого заражения. Но они могут не знать, что у них есть вирус. Для проявления моносимптомов (таких как усталость, жар, мышечные боли, головная боль или боль в горле) требуется время — фактически, около 1-2 месяцев.Это называется инкубационным периодом .

Чтобы еще больше запутать ситуацию, некоторые люди могут быть переносчиками вируса без каких-либо моносимптомов. Таким образом, они могут не знать, что были инфицированы, но они все равно могут передать это другим. Фактически, большинство людей инфицированы ВЭБ к тому времени, когда достигают совершеннолетия.

Люди определенно заразны, пока у них есть симптомы, которые могут длиться 2–4 недели или даже дольше. Эксперты в области здравоохранения не уверены, как долго люди с моно остаются заразными после исчезновения симптомов, но, похоже, они могут распространять инфекцию в течение нескольких месяцев после этого.Затем вирус остается бездействующим (неактивным) в организме до конца жизни человека.

Иногда спящий вирус может «проснуться» и попасть в слюну человека (слюну). Этот человек может не чувствовать себя больным или проявлять какие-либо моносимптомы, но может передавать вирус другим людям. Таким образом, очень малая вероятность того, что люди, у которых в прошлом был моно, могут передать его другим, даже если они чувствуют себя хорошо.

Суть в том, что трудно предотвратить распространение моно. Поскольку ВЭБ очень скрытный, инфекции — обычное дело.Именно поэтому врачи призывают всех хорошо и часто мыть руки. Это лучший способ сдержать рост микробов.

Глава 5. Федеральное Собрание



Глава 5. Федеральное Собрание

Статья 94

.

Федеральное Собрание — парламент Российской Федерации — является представительным и законодательным органом Российской Федерации.

Статья 95

.

1. Федеральное Собрание состоит из двух палат — Совета Федерации и Государственной Думы.

2. В Совет Федерации входят по два представителя от каждого субъекта Российской Федерации: от законодательного и исполнительного органа государственной власти.

3. Государственная Дума состоит из 450 депутатов.

Статья 96

.

1. Государственная Дума избирается сроком на пять лет.

2. Правила формирования Совета Федерации и правила избрания депутатов Государственной Думы вводятся федеральными законами.

Статья 97

.

1. Депутатом Государственной Думы может быть избран гражданин Российской Федерации старше 21 года, имеющий право участвовать в выборах.

2. Одно и то же лицо не может одновременно быть членом Совета Федерации и депутатом Государственной Думы. Депутат Государственной Думы не может быть депутатом других представительных органов государственной власти и местного самоуправления.

3.Депутаты Государственной Думы работают на постоянной профессиональной основе. Депутаты Государственной Думы не могут работать на государственной службе, заниматься другой оплачиваемой деятельностью, кроме преподавательской, научной и иной творческой работы.

Статья 98

.

1. Члены Совета Федерации и депутаты Государственной Думы неприкосновенны в течение всего срока своих полномочий. Их нельзя задерживать, арестовывать, обыскивать, за исключением случаев задержания на месте преступления.Их личный досмотр запрещен, за исключением случаев, предусмотренных федеральным законом в целях обеспечения безопасности других людей.

2. Вопрос о лишении неприкосновенности решается по представлению Генерального прокурора Российской Федерации в соответствующую палату Федерального Собрания.

Статья 99

.

1. Федеральное Собрание работает на постоянной основе.

2. Государственная Дума созывается на первое заседание на тридцатый день после выборов.Президент Российской Федерации может созвать заседание Государственной Думы ранее указанного времени.

3. Первое заседание Государственной Думы открывает старейший депутат.

4. С момента начала работы Государственной Думы нового созыва истекает срок полномочий Государственной Думы предыдущего созыва.

Артикул 100

.

1. Заседания Совета Федерации и Государственной Думы раздельные.

2. Открываются заседания Совета Федерации и Государственной Думы. В случаях, предусмотренных регламентом, палаты вправе проводить заседания за закрытыми дверями.

3. Палаты могут проводить совместные заседания для рассмотрения посланий Президента Российской Федерации, посланий Конституционного Суда Российской Федерации, выступлений руководителей иностранных государств.

Статья 101

.

1.Совет Федерации избирает из числа своих заместителей Председателя Совета Федерации и его заместителей. Государственная Дума избирает из числа своих заместителей Председателя Государственной Думы и его заместителей.

2. Председатель Совета Федерации и его заместители, Председатель Государственной Думы и его заместители ведут заседания и несут ответственность за внутреннюю текущую работу соответствующей палаты.

3. Совет Федерации и Государственная Дума создают комитеты и комиссии, проводят парламентские слушания по вопросам, отнесенным к их компетенции.

4. Каждая из палат принимает свой регламент и решает вопросы порядка своей работы.

5. Для контроля за исполнением федерального бюджета Совет Федерации и Государственная Дума создают Счетную палату, состав и правила работы которой устанавливаются федеральным законом.

Статья 102

.

1. К ведению Совета Федерации относятся:

  1. утверждение изменений границ между субъектами Российской Федерации;
  2. утверждение Указа Президента Российской Федерации о введении военного положения;
  3. утверждение указа Президента Российской Федерации о введении чрезвычайного положения;
  4. решение о возможности использования Вооруженных Сил Российской Федерации за пределами территории Российской Федерации;
  5. назначение выборов Президента РФ;
  6. импичмента Президенту РФ;
  7. назначение судей Конституционного Суда Российской Федерации, Верховного Суда Российской Федерации, Высшего Арбитражного Суда Российской Федерации;
  8. назначение на должность и освобождение от должности Генерального прокурора Российской Федерации;
  9. назначение и увольнение заместителя председателя и половины аудиторов Счетной палаты.

2. Совет Федерации принимает постановления по вопросам, отнесенным к его ведению Конституцией Российской Федерации.

3. Постановление Совета Федерации принимается большинством от общего числа членов Совета Федерации, если иной порядок принятия решений не предусмотрен Конституцией Российской Федерации.

Статья 103

.

1. К ведению Государственной Думы относятся:

  1. согласие на назначение Председателя Правительства Российской Федерации Президентом Российской Федерации;
  2. решение вопроса о доверии Правительству Российской Федерации;
  3. заслушивание годовых отчетов Правительства Российской Федерации по результатам его работы, в том числе по вопросам, поставленным Государственной Думой;
  4. назначение на должность и освобождение от должности Председателя Центрального банка Российской Федерации;
  5. назначение и освобождение от должности председателя и половины аудиторов Счетной палаты;
  6. назначение и увольнение Уполномоченного по правам человека, действующего в соответствии с федеральным конституционным законом;
  7. объявление об амнистии;
  8. выдвижение обвинений Президенту РФ в импичменте.

2. Государственная Дума принимает постановления по вопросам, отнесенным к ее ведению Конституцией Российской Федерации.

3. Постановления Государственной Думы принимаются большинством от общего числа депутатов Государственной Думы, если иные правила принятия решений не предусмотрены Конституцией Российской Федерации.

Статья 104

.

1. Право законодательной инициативы принадлежит Президенту Российской Федерации, Совету Федерации, членам Совета Федерации, депутатам Государственной Думы, Правительству Российской Федерации и законодательным органам. (представительные) органы субъектов Российской Федерации.Право законодательной инициативы также принадлежит Конституционному Суду Российской Федерации, Верховному Суду Российской Федерации, Высшему Арбитражному Суду Российской Федерации по вопросам, отнесенным к их компетенции.

2. Законопроекты вносятся в Государственную Думу.

3. Законопроекты о введении или отмене налогов, об освобождении от их уплаты, о выдаче государственных займов, об изменении финансовых обязательств государства и другие законопроекты, предусматривающие расходы, покрываемые из федерального бюджета, могут быть внесены только после заключение Правительства РФ.

Статья 105

.

1. Федеральные законы принимаются Государственной Думой.

2. Федеральные законы принимаются большинством голосов от общего числа депутатов Государственной Думы, если иное не предусмотрено Конституцией Российской Федерации.

3. Принятые Государственной Думой федеральные законы в пятидневный срок вносятся на рассмотрение Совета Федерации.

4. Федеральный закон считается одобренным Советом Федерации, если за него проголосовало более половины от общего числа членов палаты либо Совет Федерации не рассмотрел его в четырнадцати годах. дней.В случае отклонения закона Советом Федерации палаты могут создать согласительную комиссию для преодоления возникших противоречий, после чего федеральный закон признается Государственной Думой.

5. В случае несогласия Государственной Думы с решением Совета Федерации федеральный закон считается принятым, если при повторном голосовании его поддержали не менее двух третей от общего числа депутатов Государственной Думы. .

Статья 106

.

Обязательному рассмотрению Советом Федерации подлежат федеральные законы, принятые Государственной Думой по следующим вопросам:

  1. федеральный бюджет;
  2. федеральных налогов и сборов;
  3. финансовое, валютное, кредитное, таможенное регулирование и денежная эмиссия;
  4. ратификация и денонсация международных договоров Российской Федерации;
  5. Статус и охрана Государственной границы Российской Федерации;
  6. мира и войны.

Статья 107

.

1. Принятый федеральный закон в пятидневный срок представить Президенту Российской Федерации для подписания и обнародования.

2. Президент Российской Федерации подписывает федеральный закон и обнародует его в течение четырнадцати дней.

3. Если в течение четырнадцати дней с момента получения федерального закона Президент отклоняет его, Государственная Дума и Совет Федерации пересматривают данный закон по правилам, установленным Конституцией Российской Федерации. Если при повторном голосовании закон будет принят в ранее принятой редакции не менее чем двумя третями от общего числа членов Совета Федерации и депутатов Государственной Думы, он подписывается Президентом в семь дней и обнародованы.

Статья 108

.

1. Федеральные конституционные законы принимаются по вопросам, предусмотренным Конституцией Российской Федерации.

2. Федеральный конституционный закон считается принятым, если его одобрили не менее трех четвертей от общего числа членов Совета Федерации и не менее двух третей от общего числа депутатов. Государственной Думы.Принятый федеральный конституционный закон подписывается Президентом Российской Федерации в четырнадцать дней и предается гласности.

Статья 109

.

1. Государственная Дума может быть распущена Президентом Российской Федерации в случаях, предусмотренных статьями 111 и 117 Конституции Российской Федерации.

2. В случае роспуска Государственной Думы Президент Российской Федерации назначает дату избрания таким образом, чтобы вновь избранная Государственная Дума могла собраться не позднее четырех месяцев с момента роспуска.

3. Государственная Дума не может быть распущена по основаниям, предусмотренным статьей 117 Конституции Российской Федерации, в течение года после ее избрания.

4. Государственная Дума не может быть распущена с момента предъявления обвинения Президенту Российской Федерации до принятия Советом Федерации решения по данному вопросу.

5. Государственная Дума не может быть распущена в период действия чрезвычайного или военного положения на всей территории Российской Федерации, а также в течение шести месяцев до истечения срока полномочий Президента.


Алфавитный указатель
A B C D E F G H J L M N P R S T

Искусственный подсластитель ацесульфам калий влияет на микробиом кишечника и увеличение массы тела у мышей CD-1

Abstract

Искусственные подсластители широко используются в современной диете, и их наблюдаемое влияние на здоровье человека противоречиво, и сообщается как о положительных, так и о побочных эффектах. В США резко возросло число случаев ожирения и диабета 2 типа.С. и других странах за последние два десятилетия. Многочисленные исследования показали важную роль микробиома кишечника в контроле массы тела, метаболизме и регуляции глюкозы. Интересно, что искусственный подсластитель сахарин может изменить микробиоту кишечника и вызвать непереносимость глюкозы, что поднимает вопросы о вкладе искусственных подсластителей в глобальную эпидемию ожирения и диабета. Обычно используется ацесульфам-калий (Ace-K), одобренный FDA искусственный подсластитель, но данные о его токсичности, представленные на сегодняшний день, считаются недостаточными.В частности, функциональное влияние Ace-K на микробиом кишечника в значительной степени неизвестно. В этом исследовании мы изучили влияние Ace-K на микробиом кишечника и изменения в метаболических профилях фекалий с помощью секвенирования 16S рРНК и метаболомики газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ-МС). Мы обнаружили, что потребление Ace-K нарушало микробиом кишечника мышей CD-1 после 4-недельного лечения. Наблюдаемое увеличение массы тела, сдвиги в составе кишечного бактериального сообщества, обогащение функциональных бактериальных генов, связанных с энергетическим метаболизмом, и метаболические изменения в фекалиях были в значительной степени гендерно-специфичными, с различными эффектами, наблюдаемыми для мужчин и женщин.В частности, ace-K увеличивал прирост массы тела мышей-самцов, но не самок. В совокупности наши результаты могут дать новое понимание взаимодействия между искусственными подсластителями и микробиомом кишечника, а также потенциальную роль этого взаимодействия в развитии ожирения и связанного с ним хронического воспаления.

Образец цитирования: Bian X, Chi L, Gao B, Tu P, Ru H, Lu K (2017) Искусственный подсластитель ацесульфам калий влияет на микробиом кишечника и прибавку массы тела у мышей CD-1.PLoS ONE 12 (6): e0178426. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0178426

Редактор: Михай Коваса, Западный университет медицинских наук, США

Поступила: 5 января 2017 г . ; Одобрена в печать: 12 мая 2017 г .; Опубликован: 8 июня 2017 г.

Авторские права: © 2017 Bian et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в документе и его файлах с вспомогательной информацией.

Финансирование: Университет Джорджии, Университет Северной Каролины и NIH / NIEHS (R01ES024950) предоставили частичную финансовую поддержку этой работе.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

Введение

Искусственные подсластители, широко используемые в качестве пищевых добавок и заменителей сахара, могут улучшить вкус и одновременно снизить потребление калорий. Некоторые эпидемиологические исследования показали, что искусственные подсластители полезны для похудания и для тех, кто страдает непереносимостью глюкозы и сахарным диабетом 2 типа [1]. Однако накопленные в последние годы данные свидетельствуют о том, что потребление искусственных подсластителей может нарушать метаболизм человека, особенно регуляцию глюкозы [2, 3]. Было обнаружено, что искусственные подсластители вызывают непереносимость глюкозы и метаболический синдром, а также связаны с увеличением массы тела [3–6].Эти данные свидетельствуют о том, что искусственные подсластители могут увеличить риск ожирения. Однако конкретный механизм, посредством которого искусственные подсластители нарушают регуляцию метаболизма хозяина, остается неуловимым.

В последнее время большое внимание уделяется регулирующему влиянию микробиоты кишечника на здоровье хозяина. Микробиом кишечника глубоко вовлечен в метаболизм хозяина и играет решающую роль в переваривании пищи и энергетическом гомеостазе в организме человека [7–9]. Более того, колонизация комменсальной микрофлоры необходима для развития иммунной системы, регуляции кишечного нерва и предотвращения патогенов [10–13].Однако множество факторов окружающей среды, таких как диета, антибиотики и тяжелые металлы, могут нарушить экологический баланс в кишечнике [14–16]. Дисбиоз микробиома кишечника связан с рядом заболеваний человека, включая ожирение, диабет и воспалительные заболевания кишечника [9, 17]. Предыдущее исследование показало, что потребление Splenda, непитательного подсластителя, содержащего 1% сукралозы, замедляет рост кишечных бактерий у крыс [18]. Кроме того, недавнее исследование показало, что некалорийные искусственные подсластители, такие как сахарин, нарушают толерантность к глюкозе, изменяя состав кишечных бактерий [3].Однако конкретные эффекты искусственных подсластителей на микробиоту кишечника и их метаболизм все еще в значительной степени неизвестны. Кроме того, хроническое воспаление обычно возникает при ожирении и диабете, а кишечные бактерии могут продуцировать множество провоспалительных медиаторов, что поднимает вопрос о потенциальной роли кишечных бактерий, разрушенных искусственными подсластителями, в возникновении воспаления у хозяина.

Ацесульфам-К (Ace-K) — один из основных низкокалорийных искусственных подсластителей в современном рационе питания. Хотя данные о его токсичности, представленные на сегодняшний день, считаются недостаточными [19], предыдущие исследования показали, что Ace-K является генотоксичным и может ингибировать ферментацию глюкозы кишечными бактериями [20, 21].Кроме того, Ace-K, как сахарин натрия и цикламат натрия, принадлежит к сульфонамидам, химическому классу, связанному с антимикробной активностью [22]. Недавнее исследование показало, что общее бактериальное разнообразие было различным среди непотребителей и потребителей искусственных подсластителей, включая Ace-K и аспартам, у здоровых взрослых людей в Соединенных Штатах [23], но потребление и дозы искусственных подсластителей были только оценены на основе на четырехдневный пищевой рекорд. Как Ace-K возмущает микробиом кишечника и приводит ли это к функциональным изменениям микробиоты кишечника, все еще в значительной степени неизвестно. В частности, взаимодействие между хозяином и микробиомом кишечника затруднено, и многие характеристики хозяина могут влиять на реакцию микробиома кишечника на внешние раздражители. Среди этих факторов гендер играет важную, но неизученную роль. Предыдущие исследования показали, что самки и самцы имеют совершенно разные физиологические условия и микробиом кишечника [24, 25]. Мы продемонстрировали гендерно-зависимые ответы микробиома кишечника на ксенобиотики, такие как мышьяк и органофосфаты [24, 26].Например, изменения в кишечных бактериях и связанных с ними метаболических функциях были разными у самцов и самок мышей, подвергшихся воздействию мышьяка, что согласуется с исходами заболеваний, специфичных для пола [27–29]. Таким образом, изучение реакции микробиома кишечника с учетом гендерной специфики на потребление Ace-K было бы очень информативным.

В этом исследовании мы исследовали влияние Ace-K на микробиом кишечника и изменения в фекальном метаболоме с использованием секвенирования 16S рРНК и метаболомики газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ-МС). Мы обнаружили, что потребление Ace-K нарушало микробиом кишечника мышей CD-1 после 4-недельного лечения. Наблюдаемый прирост массы тела, сдвиги в составе бактериального сообщества кишечника, обогащение бактериальных функциональных генов и метаболические изменения фекалий сильно зависели от пола. В частности, Ace-K увеличивал прирост массы тела мышей-самцов, но не самок. Функциональные гены, участвующие в энергетическом метаболизме, были активированы у самцов мышей, но подавлены у самок. Кроме того, между самцами и самками животных наблюдались дифференцированные изменения метаболических профилей фекалий.Взятые вместе, эти результаты могут дать новое понимание функционального взаимодействия между искусственными подсластителями и микробиомом кишечника и роли этого взаимодействия в развитии ожирения и хронического воспаления.

Материалы и методы

Животные и экспонаты

мышей CD-1 (возраст ~ 7 недель) были приобретены в Charles River и обеспечены стандартной гранулированной диетой для грызунов и водопроводной водой ad libitum при следующих условиях окружающей среды: 22 ° C, влажность 40–70% и время 12:12. свет: темный цикл.Все 20 мышей (10 самцов и 10 самок) содержались в помещении для животных Университета Джорджии на 1 неделю перед экспериментами. Затем мышей случайным образом распределяли в контрольную группу и группу Ace-K (пять самцов и пять самок в каждой группе). Воду (контроль) и искусственные подсластители вводили мышам (возраст ~ 8 недель) через желудочный зонд в течение 4 недель в дозе 37,5 мг / кг веса тела / день. Эта доза была эквивалентна дозе, использованной в предыдущих исследованиях на животных, или намного ниже [20, 30].Масса тела измерялась до и после лечения. Статистической разницы в исходной массе тела между контрольной группой и группой Ace-K ни для самцов, ни для самок мышей не было (самцы: 26,8 ± 1,1 г и 26,4 ± 1,1 г для контрольной группы и группы Ace-K; самки: 22,8 ± 1,6 г и 22,4 ± 1,1 г для контроля и группы Ace-K). Мышей умерщвляли CO 2 в соответствующей камере обученным персоналом. Все эксперименты были одобрены Комитетом Институционального ухода и использования животных Университета Джорджии. С животными обращались гуманно и старались облегчить страдания.

Секвенирование гена 16S рРНК

ДНК

выделяли из замороженных фекальных гранул, собранных в разные моменты времени, с использованием набора для выделения ДНК PowerSoil (Mo Bio Laboratories) в соответствии с инструкциями производителя, и полученную ДНК определяли количественно и хранили при -80 ° C для дальнейшего анализа. Очищенную ДНК (1 нг) использовали для амплификации области V4 16S рРНК бактерий с использованием универсальных праймеров 515 (5’-GTGCCAGCMGCCGCGGTAA) и 806 (5’-GGACTACHVGGGTWTCTAAT).Отдельные образцы были закодированы, объединены для создания библиотеки секвенирования, а затем секвенированы с помощью Illumina MiSeq в Georgia Genomics Facility для генерации парных 250 × 250 считываний (PE250, v2 kit) до глубины не менее 25000 считываний на образец. Необработанные файлы FASTQ с парными матами были объединены и отфильтрованы по качеству с помощью Geneious 8.0.5 (Biomatters, Окленд, Новая Зеландия) с пределом вероятности ошибки, установленным на 0,01. Затем данные были проанализированы с использованием количественной информации о микробной экологии (QIIME, версия 1.9.1). UCLUST использовался для получения операционных таксономических единиц (OTU) с 97% сходством последовательностей. Данные были распределены на пяти различных уровнях: тип, класс, отряд, семейство и род.

Анализ функционального обогащения генов

Филогенетическое исследование сообществ путем реконструкции ненаблюдаемых состояний (PICRUSt) (Galaxy Version 1.0.0) было впервые использовано для анализа обогащения функциональных генов в микробиоме кишечника каждой группы [31]. PICRUSt может точно профилировать функциональные гены бактериальных сообществ на основе маркерных генов из данных секвенирования 16S и базы данных эталонных геномов [32–34].PICRUSt широко используется в анализе обогащения функциональных генов микробиома, с точностью ~ 95% сообщается для бактериальных метагеномов [32–34]. Затем результаты из PICRUSt были импортированы в пакет статистического анализа метагеномных профилей (STAMP) (версия 2. 1.3) для дальнейшего статистического анализа и визуализации [35].

Метаболомический анализ

Метаболиты были экстрагированы из образцов фекалий с использованием метанола и хлороформа, как описано ранее [16]. Вкратце, 20 мг фекалий встряхивали с 1 мл раствора метанол / хлороформ / вода (2: 2: 1) в течение 1 часа с последующим центрифугированием при 3200 x g в течение 15 минут.Полученные верхнюю и нижнюю фазы переносили в сосуд для газовой хроматографии (ГХ), сушили в течение приблизительно 4 часов в SpeedVac и дериватизировали с использованием N, O-бис (триметилсилил) трифторацетамида (BSTFA). Система ГХ-МС Agilent 6890/5973, оснащенная колонкой DB-5ms (Agilent, Санта-Клара, Калифорния), использовалась для проведения метаболомного профилирования и регистрации всех определяемых характеристик метаболитов в диапазоне масс от 50 до 600 m / z. Онлайн-инструмент XCMS использовался для идентификации и выравнивания пиков и расчета суммарной интенсивности пиков.

Статистический анализ

Различия в индивидуальной микробиоте кишечника между 0 и 4 неделей оценивали с помощью программного обеспечения mothur [36]. Тепловая карта использовалась для визуализации кластеризации обогащенных функциональных генов. Двусторонний t-критерий Велча (p <0,05) использовался для оценки различий в метаболических профилях между контрольной группой и группами искусственных подсластителей. Кроме того, был проведен дискриминантный анализ методом частичных наименьших квадратов (PLS-DA) для изучения различий в метаболомах разных групп.

Результаты

1. Ace-K увеличивал прирост массы тела мышей-самцов, но не самок.

Сначала мы исследовали прирост массы тела мышей после четырехнедельного лечения. Ясно, что обработанные мыши-самцы показали гораздо более высокий прирост массы тела, чем контрольные мыши-самцы (10,28 г против 5,44 г, p <0,01). Для самок mie прирост массы тела существенно не отличался между контрольными и обработанными животными, как показано на фиг. 1A.

Рис. 1. Влияние четырехнедельного потребления Ace-K на прирост массы тела и состав кишечного микробиома мышей CD-1.

(A) Прирост массы тела мышей-самцов, получавших Ace-K, был значительно выше, чем у контрольных мышей-самцов, в то время как прирост массы тела самок мышей существенно не отличался от такового у контрольных мышей. (B) Потребление Ace-K изменило состав кишечных бактерий у самок мышей. Численность Lactobacillus , Clostridium , неназначенного рода Ruminococcaceae и неназначенного рода Oxalobacteraceae была значительно снижена, а численность Mucispirillum была увеличена после потребления Ace-K.(C) Потребление Ace-K изменило состав кишечных бактерий у самцов мышей. Численность Bacteroides , Anaerostipes и Sutterella была значительно увеличена после употребления Ace-K (* p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001, N.S. p> 0,05).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0178426.g001

2. Ace-K изменил компоненты микробиома кишечника в зависимости от пола

Учитывая, что Ace-K индуцировал увеличение массы тела у животных в зависимости от пола, и учитывая решающую роль кишечных бактерий в энергетическом гомеостазе хозяина, мы дополнительно исследовали, оказывает ли Ace-K различное влияние на микробиоту кишечника самцов и самок мышей. На рис. 1B и 1C показаны роды кишечных бактерий, которые были значительно изменены (p <0,05) у самок и самцов мышей. Примечательно, что содержание Bacteroides было сильно увеличено у мышей-самцов, получавших Ace-K, наряду со значительными изменениями у двух других родов, Anaerostipes и Sutterella , как показано на фиг. 1C. Однако у самок мышей четырехнедельная обработка Ace-K резко снизила относительную численность нескольких родов, включая Lactobacillus , Clostridium , неназначенный род Ruminococcaceae и неназначенный род Oxalobacteraceae , и увеличил численность рода Oxalobacteraceae. of Mucispirillum , как показано на Фиг.1B.Эти результаты показали, что Ace-K нарушает состав микробиома кишечника в зависимости от пола.

3. Ace-K индуцировал специфичные для пола изменения в функциональных генах, связанных с энергетическим метаболизмом

Различные профили состава микробиома кишечника обычно связаны с разными функциональными генофондами. Поэтому мы дополнительно исследовали функциональные изменения генов, вызванные потреблением Ace-K. У мышей-самок, получавших Ace-K, многие из генов, участвующих в ключевых путях энергетического метаболизма, были снижены (рис. 2), что согласуется с уменьшением числа нескольких родов у самок мышей.Относительное содержание многочисленных генов, участвующих в абсорбции или транспорте углеводов, включая белок, поглощающий глюкозу, лактозопермеазу, моносахарид-транспортирующую АТФазу, компоненты множественных систем транспорта сахара и D-аллозы, а также различные типы систем фосфотрансфераз, были значительно снижены. Аналогичным образом, у самок животных, которым вводили Ace-K, также снижалось количество генов гидролиза и деградации множества полисахаридов, таких как L-ксилулокиназа, D-ксилонолактоназа и альфа-амилаза.

Рис. 2. Анализ обогащения функциональных генов, показывающий, что функциональные гены, связанные с углеводным обменом, были значительно снижены у самок мышей, получавших Ace-K (p <0,05 для всех генов, перечисленных здесь).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0178426.g002

Напротив, у обработанных самцов животных активировались пути поглощения и метаболизма углеводов, что соответствовало значительному увеличению уровня Bacteroides . В частности, гены, участвующие в транспорте сахара и ксилозы, гликолизе и цикле TCA, были увеличены, как показано на фиг. 3A и 3B.Кроме того, постоянно увеличивалось количество множественных генов, участвующих в метаболизме углеводов и ферментации (рис. 3C). Взятые вместе, функциональное обогащение генов, идентифицированное PICRUSt, указывает на то, что потребление Ace-K может вызывать специфичные для пола реакции углеводного обмена в микробиоме кишечника.

Рис. 3. Анализ обогащения функциональных генов, показывающий, что функциональные гены, связанные с углеводным обменом, были значительно увеличены у мышей-самцов, получавших Ace-K (p <0.05).

Гены, участвующие в транспорте углеводов (A), гликолизе и цикле TCA (B), а также в расщеплении и ферментации углеводов (C), постоянно увеличивались.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0178426.g003

4. Ace-K увеличивает количество генов, связанных с синтезом липополисахаридов (ЛПС)

Поскольку дисбаланс кишечного микробиома и метаболический синдром обычно связаны с системным хроническим воспалением, мы дополнительно исследовали, может ли нарушение состава и функциональных генов кишечной микробиоты способствовать воспалению.Как показано на фиг. 4A и 4C, многие гены, участвующие в синтезе LPS, были увеличены у мышей после потребления Ace-K. Например, у самок мышей, получавших Ace-K, гены, связанные с синтезом LPS, включая UDP-глюкозу: (гептозил) LPS альфа-1,3-глюкозилтрансфераза, ADP-L-глицеро-D-манно-гептоза 6-эпимераза, амино-4-дезокси-L-арабиноза трансфераза, UDP-D-GlcNAcA оксидаза и UDP-GlcNAc3NAcA эпимераза были значительно увеличены. Гены LPS-экспорта, белок LptA экспортной системы LPS и белок пермеазы LPS-экспортной системы и белок LPS-сборки также были увеличены обработкой Ace-K.Кроме того, несколько генов, кодирующих компоненты жгутиков, включая белок формирования P-кольца базального тельца жгутиков FlgA, предшественник белка L-кольца жгутиков FlgH, предшественник белка P-кольца жгутиков FlgI и белок жгутика FliL, были увеличены, как показано на фиг. 4B. У мышей-самцов активировались два гена, участвующие в биосинтезе ЛПС, гликозилтрансфераза и UDP-перозамин-4-ацетилтрансфераза (рис. 4C). Более того, потребление Ace-K увеличивало количество одного гена синтеза бактериального токсина, тиол-активированного цитолизина, как показано на фиг. 4D.Эти данные предполагают, что нарушение микробиома кишечника Ace-K обогащает гены, связанные с синтезом LPS, что может увеличить риск хронического воспаления у хозяина.

Рис. 4. Множественные гены, кодирующие провоспалительные медиаторы, значительно увеличились у самцов и самок мышей после употребления Ace-K (p <0,05).

Гены, кодирующие белки метаболизма LPS (A) и компоненты жгутиков (B), были увеличены у самок мышей, получавших Ace-K. Гены, кодирующие белки метаболизма LPS (C) и тиол-активированный цитолизин (D), были увеличены у самцов мышей, получавших Ace-K.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0178426.g004

5. Ace-K значительно изменил фекальные метаболомы

Метаболиты служат сигнальными молекулами для сложных перекрестных помех между хозяином и кишечными бактериями [7]. Поэтому мы дополнительно исследовали, нарушает ли потребление Ace-K метаболические профили фекалий. Графики облака и PLS-DA, показанные на фиг. 5, показывают, что кишечные микробные метаболомы животных, которым вводили Ace-K, отличались от таковых у контрольных животных независимо от пола.Однако изменения конкретных метаболитов сильно различались у самцов и самок мышей, при этом большинство метаболитов подавлялось и повышалось у самок и самцов мышей, соответственно, что соответствовало дифференциальным изменениям в составе бактериального сообщества кишечника. и функциональные гены у самок и самцов животных. В таблицах S1 и S2 перечислены идентифицированные метаболиты, которые значительно различались между контрольной и экспериментальной группами для самок и самцов мышей соответственно.Примечательно, что у самок мышей было снижено количество метаболитов, связанных с метаболизмом нескольких бактерий, таких как молочная и янтарная кислоты, как показано на фиг. 6А. 2-Олеоилглицерин (2-OG) также был значительно снижен у женщин. У самцов животных, получавших Ace-K, концентрация пировиноградной кислоты, центрального метаболита энергетического метаболизма, была значительно выше, чем у контрольных животных (рис. 6В). Интересно, что содержание холевой кислоты (ХК) в кале мышей-самцов было увеличено, в то время как дезоксихолевая кислота (ХКК) резко снизилась (рис. 6В).Результаты фекального метаболомного профилирования показали, что потребление Ace-K может значительно изменить метаболические профили кишечника, что может влиять на перекрестные помехи между хозяином и микробиомом кишечника.

Обсуждение

В этом исследовании мы применили подходы к секвенированию ДНК и метаболомике, чтобы охарактеризовать специфичные для пола эффекты потребления Ace-K на микробиоту кишечника и их метаболизм. Потребление Ace-K изменило бактериальный состав кишечника и профиль метаболизма, и эти нарушения сильно зависели от пола.В частности, Ace-K увеличивал прирост массы тела мышей-самцов, но не самок, и вызывал различные изменения бактериального состава кишечника у самцов и самок мышей. Кроме того, анализ функционального обогащения генов выявил значительный гендерный эффект: многочисленные бактериальные гены, участвующие в энергетическом метаболизме, активируются у самцов мышей, но подавляются у самок животных. Более того, Ace-K может также увеличить риск развития хронического воспаления, разрушая кишечные бактерии и связанные с ними функциональные пути.Это исследование дает новое представление о влиянии потребления искусственных подсластителей на здоровье хозяина и подчеркивает роль кишечного микробиома и бактериальных продуктов в регуляции метаболического гомеостаза хозяина. Предыдущие исследования, посвященные влиянию искусственных подсластителей, микробиоты кишечника и здоровья хозяина, редко учитывали роль пола, но наши результаты подчеркивают важность пола в опосредовании микробиома кишечника и реакции хозяина на такие соединения, как искусственные подсластители.

Хотя искусственные подсластители считаются безопасными, накопление доказательств указывает на то, что они могут вызывать непереносимость глюкозы и нарушать энергетический гомеостаз в организме человека. В частности, было продемонстрировано, что микробиом кишечника играет роль в этих процессах [1, 3]. В этом исследовании компоненты микробиома кишечника были изменены у мышей, получавших Ace-K (рис. 1B и 1C). Примечательно, что численность рода Bacteroides была намного выше у мышей-самцов, получавших Ace-K, чем в контроле. Этот результат согласуется с недавним исследованием искусственных подсластителей [3], которое показало, что потребление сахарина может вызвать чрезмерный рост Bacteroides у самцов мышей. Bacteroides — один из самых многочисленных и хорошо изученных представителей комменсальной микробиоты. Многие виды Bacteroides обладают обширной способностью утилизировать гликаны и могут продуцировать конечные продукты ферментации, короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), которые обеспечивают питательные и другие полезные свойства своему хозяину [9, 37]. Аналогичным образом, количество Anaerostipes также увеличивалось у самцов мышей, получавших Ace-K. Являясь одним из основных представителей Firmicutes , род Anaerostipes содержит несколько видов, продуцирующих SCFA, такие как Anaerostipes butyraticus sp. ноя . и Anaerostipes caccae [38-40]. Высокое содержание Bacteroides и Anaerostipes в микробиоме кишечника обычно отражает высокую способность к сбору энергии и связано с ожирением [9]. В соответствии с увеличением числа этих родов анализ функционального обогащения генов показал, что количество генов, участвующих в абсорбции, деградации и ферментации углеводов, постоянно увеличивалось у самцов мышей, получавших Ace-K. Более того, уровень пирувата также был значительно повышен у мышей-самцов, которым вводили Ace-K (фиг. 6B).Пируват является одним из ключевых метаболитов, связанных с энергетическим метаболизмом, и может подвергаться дальнейшей ферментации до различных SCFA, таких как пропионат и бутират [41]. Таким образом, значительное увеличение пирувата, Bacteroides и Anaerostipes , а также генов, участвующих в путях энергетического метаболизма, позволяет предположить, что энергетический метаболизм и собирательная способность у самцов мышей увеличивались за счет потребления Ace-K. Эти результаты согласуются со значительно более высоким набором массы тела у мужчин, получавших Ace-K, по сравнению с контролем (10.28 г против 5,44 г, p <0,01).

Интересно, что реакция кишечной микробиоты у самок мышей заметно отличалась или даже была противоположной реакции у самцов мышей. Четыре недели употребления Ace-K вызвали сокращение нескольких родов кишечных бактерий, в том числе Lactobacillus , Clostridium и неназначенных родов Ruminococcaceae и Oxalobacteraceae , как показано на рисунке 1B. Согласно предыдущим исследованиям, бактерии этих родов играют решающую роль в переваривании пищи и ферментации полисахаридов [8, 42, 43].Например, Ruminococcaceae считается основным членом бактериального сообщества, который гидролизует сложные пищевые волокна для ферментации кишечника, которая играет важную роль в использовании энергии хозяином [44]. Аналогичным образом, некоторые виды Clostridium , такие как Clostridium thermocellum , могут продуцировать гликозидгидролазу и участвовать в переваривании полисахаридов [8]. Более того, анализ функционального обогащения генов показал, что пути поглощения, деградации и ферментации углеводов были значительно снижены у самок мышей после употребления Ace-K (рис. 3).Значительное снижение этих бактериальных компонентов и функциональных генов указывает на то, что потребление Ace-K ухудшает переваривание полисахаридов и ферментационную способность кишечного микробиома самок мышей, что может в дальнейшем влиять на сбор энергии в организме хозяина. Этот вывод был дополнительно подтвержден данными ГХ-МС, показавшими, что количество различных продуктов ферментации, таких как молочная кислота и янтарная кислота, снижалось у самок мышей, получавших Ace-K (рис. 6А). Следовательно, в отличие от значительного увеличения прироста массы тела у самцов, потребление Ace-K не оказало значительного влияния на прибавку массы тела самок мышей.

Хорошо задокументировано, что токсичные продукты, вырабатываемые кишечными бактериями, могут попадать в системный кровоток и вызывать хроническое воспаление [45–47]. Таким образом, нарушенный микробиом кишечника может способствовать развитию хронического воспаления. Фактически, наши результаты подтверждают, что нарушение кишечных бактерий, вызванное Ace-K, может увеличивать риск развития системного хронического воспаления, что может быть достигнуто различными способами, такими как нарушение бактериального состава кишечника, активация бактериальных генов провоспалительных процессов. медиаторы и нарушающие функциональные метаболиты.Например, содержание Bacteroides и Sutterella было значительно увеличено у мышей-самцов, получавших Ace-K (рис. 1C). Предыдущее исследование показало, что несколько отобранных комменсальных видов Bacteroides , включая B . thetaiotaomicron и B . vulgatus , может вызывать колит у мышей [48]. Аналогичным образом недавнее исследование показало, что Sutterella spp. обладают провоспалительной способностью и способностью прикрепляться к эпителиальным клеткам кишечника, что указывает на потенциальную роль в иммуномодуляции хозяина [49]. Аналогичным образом, анализ функционального обогащения генов показал, что активированные Ace-K бактериальные гены провоспалительных медиаторов могут усиливать воспаление. Токсичные продукты или эндотоксины, такие как ЛПС, вырабатываемые кишечными бактериями, могут попадать в системный кровоток и вызывать хроническое воспаление [45–47]. Значительное увеличение синтеза и модификации генов LPS наблюдалось после употребления Ace-K, особенно у самок мышей (рис. 4A и 4C). Более того, тиол-активированный цитолизин, выдающийся грамположительный бактериальный токсин и важный фактор вирулентности [50, 51], был повышен у мышей-самцов, получавших Ace-K (рис. 4D).Этот токсин может стимулировать экспрессию медиаторов воспаления, таких как цитокины, и вызывать воспалительные реакции [50, 51]. Наконец, были затронуты желчные кислоты в образцах фекалий самцов мышей, получавших Ace-K (рис. 6В). Многочисленные предыдущие исследования показали, что нормальный метаболизм желчных кислот играет роль в регуляции воспалительной реакции [52, 53]. В этом исследовании мы обнаружили, что CA и DCA увеличивались и уменьшались, соответственно, после лечения Ace-K (рис. 6B), подчеркивая влияние Ace-K на гомеостаз и биотрансформацию желчных кислот, важных сигнальных молекул при воспалении и метаболизме глюкозы. [54–57].

В совокупности наши данные свидетельствуют о том, что потребление Ace-K может вызывать неблагоприятные эффекты в кишечном микробиоме мышей. Примечательно, что в этом исследовании наблюдались отчетливые гендерные эффекты. Потребление Ace-K привело к значительному увеличению массы тела у самцов мышей, потенциально за счет нарушения бактериального состава кишечника и активации путей сбора энергии бактериями. Однако у самок мышей не наблюдалось значительного увеличения массы тела. Пути, связанные с энергетическим метаболизмом, подавлялись у самок мышей, получавших Ace-K, что могло предотвратить возникновение фенотипа ожирения у самок мышей.Хотя микробиом кишечника играет ключевую роль в регуляции метаболизма хозяина, мы не могли исключить другие механизмы, которые также могут способствовать индуцированным Ace-K изменениям энергетического гомеостаза и регуляции массы тела у мышей. Например, некоторые исследования показали, что непитательные подсластители могут влиять на физиологические реакции, регулирующие энергетический гомеостаз [2, 58]. Доказательства также подтверждают идею о том, что искусственные подсластители могут взаимодействовать с рецепторами сладкого вкуса, чтобы влиять на высвобождение инкретина и еще больше нарушать энергетический гомеостаз [58, 59].Взятые вместе, реакции и сложные регуляции микробиома кишечника могут быть вовлечены в энергетический метаболизм хозяина во время потребления искусственного подсластителя. Необходимы дальнейшие исследования для дальнейшего выяснения задействованных механизмов.

С этим исследованием связано несколько ограничений. Хотя мы наблюдали сильное гендерно-зависимое влияние Ace-K на микробиом кишечника и прирост массы тела мышей, наши результаты основаны на небольшом размере выборки. Требуется дальнейшая валидация на большем количестве животных или когорте людей.Точно так же мы не измеряли потребление пищи, состав тела и соответствующие жировые подушечки мышей, что представляет собой еще одно ограничение исследования. Кроме того, мы провели 4-недельное воздействие с использованием однократной высокой дозы Ace-K, в то время как воздействие на человека часто было долгосрочным и в более низких концентрациях. Наше текущее исследование с использованием нескольких подходящих для человека доз направлено на лучшее понимание хронического воздействия Ace-K на микробиом кишечника и хозяина. Наконец, основной целью этого исследования было определить влияние Ace-K на микробиом кишечника и фекальный метаболом.Дальнейшая характеристика действия Ace-K на физиологию организма-хозяина, например воспалительную реакцию и энергетический гомеостаз, предоставит новое и важное понимание нарушений метаболизма, вызванных Ace-K, в микробиоме кишечника и в организме хозяина.

Вклад авторов

  1. Концептуализация: KL HR.
  2. Формальный анализ: XB LC PT HR.
  3. Получение финансирования: KL.
  4. Расследование: XB LC BG PT.
  5. Надзор: КЛ.
  6. Визуализация: LC XB.
  7. Написание — первоначальный эскиз: LC XB HR KL.

Ссылки

  1. 1. Гарднер С., Вайли-Розетт Дж., Гиддинг С.С., Штеффен Л.М., Джонсон Р.К., Ридер Д. и др. Непитательные подсластители: текущее использование и перспективы для здоровья. Научное заявление Американской кардиологической ассоциации и Американской диабетической ассоциации. Уход за диабетом. 2012. 35 (8): 1798–808.pmid: 22778165
  2. 2. Пепино М.Ю., Борн С. Непитательные подсластители, энергетический баланс и гомеостаз глюкозы. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2011; 14 (4): 391. pmid: 21505330
  3. 3. Суэц Дж., Корем Т., Зееви Д., Зильберман-Шапира Дж., Тайс, Калифорния, Маза О. и др. Искусственные подсластители вызывают непереносимость глюкозы, изменяя микробиоту кишечника. Природа. 2014. 514 (7521): 181–6. pmid: 25231862
  4. 4. Браун Р.Дж., Де Банате М.А., Ротер К.И. Искусственные подсластители: систематический обзор метаболических эффектов у молодежи.Int J Pediatr Obes. 2010. 5 (4): 305–12. pmid: 20078374
  5. 5. Дхингра Р., Салливан Л., Жак П. Ф., Ван Т. Дж., Фокс С. С., Мейгс Дж. Б. и др. Потребление безалкогольных напитков и риск развития кардиометаболических факторов риска и метаболического синдрома у взрослых среднего возраста в обществе. Тираж. 2007. 116 (5): 480–8. pmid: 17646581
  6. 6. Фаулер С.П., Уильямс К., Ресендез Р.Г., Хант К.Дж., Хазуда Х.П., Стерн М.П. Разжигает эпидемию ожирения? Использование искусственно подслащенных напитков и длительное увеличение веса.Ожирение. 2008. 16 (8): 1894–900. pmid: 18535548
  7. 7. Николсон Дж. К., Холмс Э., Кинросс Дж., Берселин Р., Гибсон Дж., Джиа В. и др. Метаболические взаимодействия микробиоты кишечника и хозяина. Наука. 2012. 336 (6086): 1262–7. pmid: 22674330
  8. 8. Флинт Х. Дж., Байер Э.А., Ринкон М.Т., Ламед Р., Уайт Б.А. Использование полисахаридов кишечными бактериями: потенциал для новых открытий на основе геномного анализа. Обзоры природы микробиологии. 2008. 6 (2): 121–31. pmid: 18180751
  9. 9. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V, Mardis ER, Gordon JI.Микробиом кишечника, связанный с ожирением, с повышенной способностью собирать энергию. Природа. 2006. 444 (7122): 1027–131. pmid: 17183312
  10. 10. Мазманян СК, Лю СН, Цианабос А.О., Каспер ДЛ. Иммуномодулирующая молекула симбиотических бактерий направляет созревание иммунной системы хозяина. Клетка. 2005. 122 (1): 107–18. pmid: 16009137
  11. 11. Хупер Л.В., Литтман Д.Р., Макферсон А.Дж. Взаимодействие между микробиотой и иммунной системой. Наука. 2012; 336 (6086): 1268–73.pmid: 22674334
  12. 12. Тагучи Х., Такахаши М., Ямагути Х., Осаки Т., Комацу А, Фудзиока Ю. и др. Экспериментальное заражение стерильных мышей гипертоксигенной энтерогеморрагической Escherichia coli O157: H7, штамм 6. J Med Microbiol. 2002. 51 (4): 336–43. pmid: 11926740
  13. 13. Heijtz RD, Wang S, Anuar F, Qian Y, Björkholm B, Samuelsson A, et al. Нормальная микробиота кишечника регулирует развитие и поведение мозга. Труды Национальной академии наук.2011. 108 (7): 3047–52.
  14. 14. Гленн Г., Роберфроид М. Диетическая модуляция микробиоты толстой кишки человека: введение в понятие пребиотиков. J Nutr. 1995; 125: 1401–12. pmid: 7782892
  15. 15. Jakobsson HE, Jernberg C, Andersson AF, Sjölund-Karlsson M, Jansson JK, Engstrand L. Кратковременное лечение антибиотиками оказывает различное долгосрочное воздействие на микробиом горла и кишечника человека. PLoS ONE. 2010; 5 (3): e9836. pmid: 20352091
  16. 16. Лу К., Або Р.П., Шлипер К.А., Граффам М.Э., Левин С., Вишнок Дж. С. и др.Воздействие мышьяка нарушает микробиом кишечника и его метаболический профиль у мышей: комплексный анализ метагеномики и метаболомики. Перспектива здоровья окружающей среды. 2014; 122 (3): 284–91. pmid: 24413286.
  17. 17. Guarner F, Malagelada J-R. Флора кишечника в норме и при болезнях. Ланцет. 2003. 361 (9356): 512–9.
  18. 18. Абу-Дония М.Б., Эль-Масри Е.М., Абдель-Рахман А.А., МакЛендон Р.Э., Шиффман СС. Splenda изменяет микрофлору кишечника и увеличивает содержание кишечного p-гликопротеина и цитохрома p-450 у самцов крыс.Журнал токсикологии и гигиены окружающей среды, часть A. 2008; 71 (21): 1415–29.
  19. 19. Карштадт М. Неадекватные тесты на токсичность пищевой добавки ацесульфама. Int J Occup Environ Health. 2010. 16 (1): 89–96. pmid: 20166324
  20. 20. Bandyopadhyay A, Ghoshal S, Mukherjee A. Тестирование генотоксичности низкокалорийных подсластителей: аспартама, ацесульфама-K и сахарина. Drug Chem Toxicol. 2008. 31 (4): 447–57. WOS: 000260500800003. pmid: 18850355.
  21. 21. Пфеффер М., Цизениц С., Зиберт Г.Ацесульфам К, цикламат и сахарин подавляют анаэробную ферментацию глюкозы кишечными бактериями. Z Ernahrungswiss. 1985. 24 (4): 231–5. pmid: 2420077
  22. 22. Genc Y, Ozkanca R, Bekdemir Y. Антимикробная активность некоторых производных сульфонамида в отношении клинических изолятов Staphylococus aureus. Анн Клин Микробиол Антимикроб. 2008; 7: 17. pmid: 18715512.
  23. 23. Франкенфельд К.Л., Сикаруди М, Лэмб Э., Сапожник С., Жиллеве П.М. Высокоинтенсивное потребление подсластителя, содержание кишечного микробиома и прогнозируемая функция генов в поперечном исследовании взрослых в США.Ann Epidemiol. 2015; 25 (10): 736–42.e4. pmid: 26272781
  24. 24. Маркл Дж. Г., Франк Д. Н., Мортин-Тот С., Робертсон К. Э., Физел Л. М., Ролл-Кампчик У. и др. Половые различия в микробиоме кишечника управляют гормонально-зависимой регуляцией аутоиммунитета. Наука. 2013. 339 (6123): 1084–8. pmid: 23328391
  25. 25. Кларк Дж., Гренхэм С., Скалли П., Фицджеральд П., Молони Р., Шанахан Ф. и др. Ось микробиом-кишечник-мозг в раннем возрасте регулирует серотонинергическую систему гиппокампа зависимым от пола образом. Мол Психиатрия. 2013; 18 (6): 666–73. pmid: 22688187
  26. 26. Chi L, Bian X, Gao B, Ru H, Tu P, Lu K. Влияние воздействия мышьяка на траекторию и функцию кишечного микробиома. Chem Res Toxicol. 2016.
  27. 27. Рахман М., Вахтер М., Сохель Н., Юнус М., Вахед М.А., Стритфилд П.К. и др. Воздействие мышьяка и возрастной и половой риск кожных поражений: референтное исследование на популяции в Бангладеш. Перспектива здоровья окружающей среды. 2006: 1847–52. pmid: 17185274
  28. 28.Cong X, Xu W., Janton S, Henderson WA, Matson A, McGrath JM, et al. Паттерны развития кишечного микробиома в раннем периоде жизни недоношенных детей: влияние кормления и пола. PLoS ONE. 2016; 11 (4): e0152751. pmid: 27111847
  29. 29. Линдберг А. Л., Экстрём Э. С., Нермелл Б., Рахман М., Лённердал Б., Перссон Л. А. и др. Гендерные и возрастные различия в метаболизме неорганического мышьяка в популяции, подвергшейся высокому облучению, в Бангладеш. Environ Res. 2008. 106 (1): 110–20. pmid: 17

    7

  30. 30.Cong WN, Wang R, Cai H, Daimon CM, Scheibye-Knudsen M, Bohr VA и др. Долгосрочное лечение искусственным подсластителем ацесульфамом калием изменяет нейрометаболические функции у мышей C57BL / 6J. Plos One. 2013; 8 (8). ARTN e70257 WOS: 000323109700025. pmid: 23950916.
  31. 31. Лангиль М.Г., Заневельд Дж., Капорасо Дж. Дж., Макдональд Д., Найтс Д., Рейес Дж. А. и др. Прогнозирующее функциональное профилирование микробных сообществ с использованием последовательностей маркерного гена 16S рРНК. Nat Biotechnol. 2013. 31 (9): 814–21.pmid: 23975157
  32. 32. Гарсиа-Мазкорро Дж. Ф., Кастильо-Карранса, С. А., Охранник Б, Гомес-Васкес, Дж. П., Дауд С. Е., Бригсмит Диджей. Комплексная молекулярная характеристика бактериальных сообществ в кале домашних птиц с использованием секвенирования маркера 16S. Microb Ecol. 2016: 1–12.
  33. 33. Буняванич С., Шен Н., Гришин А., Вуд Р., Беркс В., Доусон П. и др. Состав микробиома кишечника в молодом возрасте и разрешение аллергии на молоко. J Allergy Clin Immunol. 2016.
  34. 34. Шефлин А.М., Борресен Е.К., Кирквуд Дж.С., Бут С.М., Уитни А.К., Лу С. и др.Пищевая добавка с рисовыми отрубями или темно-синей фасолью изменяет метаболизм кишечных бактерий у выживших после колоректального рака. Молекулярное питание и пищевые исследования. 2016.
  35. 35. Парки Д.Х., Тайсон Г.В., Хугенгольц П., Бейко Р.Г. ШТАМП: статистический анализ таксономических и функциональных профилей. Биоинформатика. 2014; 30 (21): 3123–4. pmid: 25061070
  36. 36. Schloss PD, Westcott SL, Ryabin T, Hall JR, Hartmann M, Hollister EB, et al. Представляем mothur: программное обеспечение с открытым исходным кодом, независимое от платформы, поддерживаемое сообществом для описания и сравнения сообществ микробов.Appl Environ Microbiol. 2009. 75 (23): 7537–41. pmid: 19801464.
  37. 37. Comstock LE. Важность гликанов для мутуализма хозяин-бактероидов в кишечнике млекопитающих. Клетка-хозяин и микроб. 2009. 5 (6): 522–6.
  38. 38. Ремели М., Аумюллер Э., Мерольд С., Дворзак С., Хиппе Б., Заннер Дж. И др. Влияние бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты, на эпигенетическую регуляцию FFAR3 при диабете 2 типа и ожирении. Ген. 2014; 537 (1): 85–92. pmid: 24325907
  39. 39.Sanz Y, Santacruz A, De Palma G. Понимание роли кишечных микробов в ожирении. Междисциплинарные взгляды на инфекционные болезни. 2008; 2008.
  40. 40. Eeckhaut V, Van Immerseel F, Pasmans F, De Brandt E, Haesebrouck F, Ducatelle R и др. Anaerostipes butyraticus sp. nov., анаэробная бактерия, продуцирующая бутират, из Clostridium cluster XIVa, выделенная из содержимого слепой кишки цыплят-бройлеров, и внесла поправки в описание рода Anaerostipes. Int J Syst Evol Microbiol.2010. 60 (5): 1108–12.
  41. 41. Каммингс Дж. Х., Филиал WJ. Ферментация и производство короткоцепочечных жирных кислот в толстой кишке человека. Пищевые волокна: Springer; 1986. стр. 131–49.
  42. 42. Бен Дэвид Y, Дасса Б., Боровок И., Ламед Р., Коропаткин Н.М., Мартенс Э.С. и др. Руминококковые целлюлосомные системы от рубца до человека. Environ Microbiol. 2015; 17 (9): 3407–26. pmid: 25845888
  43. 43. Криттенден Р., Карппинен С., Оянен С., Тенканен М., Фагерстрём Р., Мэтто Дж. И др.Ферментация углеводов пищевых волокон злаков in vitro пробиотическими и кишечными бактериями. J Sci Food Agric. 2002. 82 (8): 781–9.
  44. 44. Биддл А., Стюарт Л., Бланшар Дж., Лешин С. Распутывание генетической основы фибролитической специализации Lachnospiraceae и Ruminococcaceae в различных кишечных сообществах. Разнообразие. 2013; 5 (3): 627–40.
  45. 45. Райт С.Д., Рамос Р.А., Тобиас П.С., Улевич Р.Дж., Матисон Дж.С. CD14, рецептор комплексов липополисахарида (LPS) и LPS-связывающего белка.Наука. 1990. 249 (4975): 1431–143. pmid: 1698311
  46. 46. Cani PD, Bibiloni R, Knauf C, Waget A, Neyrinck AM, Delzenne NM, et al. Изменения в микробиоте кишечника контролируют воспаление, вызванное метаболической эндотоксемией, у мышей с ожирением и диабетом, вызванным диетой с высоким содержанием жиров. Сахарный диабет. 2008. 57 (6): 1470–81. pmid: 18305141
  47. 47. Deitch EA. Бактериальная транслокация или лимфодренаж токсичных продуктов из кишечника: что важно для человека? Операция. 2002. 131 (3): 241–4.pmid: 11894026
  48. 48. Блум С.М., Биджанки В.Н., Нава Г.М., Сан Л., Малвин Н.П., Донермейер Д.Л. и др. Виды Commensal Bacteroides индуцируют колит специфическим для генотипа хозяина образом на мышиной модели воспалительного заболевания кишечника. Клетка-хозяин и микроб. 2011; 9 (5): 390–403.
  49. 49. Hiippala K, Kainulainen V, Kalliomäki M, Arkkila P, Satokari R. Распространенность слизистой оболочки и взаимодействие с эпителием указывают на комменсализм Sutterella spp. Границы микробиологии.2016; 7.
  50. 50. Биллингтон SJ, Jost BH, Songer JG. Цитолизины, активируемые тиолами: структура, функции и роль в патогенезе. FEMS Microbiol Lett. 2000. 182 (2): 197–205. pmid: 10620666
  51. 51. Морган П., Эндрю П., Митчелл Т. Тиол-активированные цитолизины. Обзоры в медицинской микробиологии. 1996. 7 (4): 221–30.
  52. 52. Duboc H, Rajca S, Rainteau D, Benarous D, Maubert M.-A, Quervain E, et al. Соединение дисбактериоза, дисметаболизма желчных кислот и воспаления кишечника с воспалительными заболеваниями кишечника.Кишечник. 2013; 62 (4): 531–9. pmid: 22993202
  53. 53. Wang YD, Chen WD, Yu D, Forman BM, Huang W. Рецептор желчных кислот, связанный с G-белком, Gpbar1 (TGR5), отрицательно регулирует воспалительный ответ печени через антагонистический фактор, усиливающий легкую цепь каппа-фактора активированных B-клеток (NF -κB) у мышей. Гепатология. 2011; 54 (4): 1421–32. pmid: 21735468
  54. 54. Инагаки Т., Москетта А., Ли И-К, Пэн Л., Чжао Г., Даунс М. и др. Регулирование антибактериальной защиты в тонком кишечнике ядерным рецептором желчных кислот. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2006; 103 (10): 3920–5. pmid: 16473946
  55. 55. Ма К., Саха П.К., Чан Л., Мур Д.Д. Рецептор Фарнезоида X необходим для нормального гомеостаза глюкозы. Журнал клинических исследований. 2006. 116 (4): 1102–9. pmid: 16557297
  56. 56. Thomas C, Pellicciari R, Pruzanski M, Auwerx J, Schoonjans K. Нацеленность на передачу сигналов желчных кислот при метаболических заболеваниях. Обзоры природы Открытие лекарств. 2008. 7 (8): 678–93. pmid: 18670431
  57. 57. Pols TW, Noriega LG, Nomura M, Auwerx J, Schoonjans K.Рецептор мембраны желчных кислот TGR5 как новая мишень в метаболизме и воспалении. J Hepatol. 2011; 54 (6): 1263–72. pmid: 21145931
  58. 58. Маттес Р.Д., Попкин Б.М.. Потребление непитательных подсластителей у людей: влияние на аппетит и потребление пищи и их предполагаемые механизмы. Американский журнал лечебного питания. 2009. 89 (1): 1–14. pmid: 171
  59. 59. Джанг Х. -Дж., Кокрашвили З., Теодоракис М.Дж., Карлсон О.Д., Ким Би-Джей, Чжоу Дж. И др. Экспрессируемый в кишечнике густдуцин и вкусовые рецепторы регулируют секрецию глюкагоноподобного пептида-1.Труды Национальной академии наук. 2007. 104 (38): 15069–74.

Подпитывается санкциями: Россия и китайский Jumbo Jet — Московский центр Карнеги

Санкции США и Европы против России, а также торговая война США с Китаем являются вескими причинами для Москвы и Пекина, чтобы настойчиво реализовывать свой план по созданию широкой авиалинии. -фюзеляжный самолет, несмотря на их отличия.

Китай вступил в совместный с Россией проект по созданию нового дальнемагистрального широкофюзеляжного самолета несколько лет назад не как «младший брат» — десятилетиями полагаясь на российские технологии, — а как равноправный и амбициозный партнер.Похоже, что Россия этого еще не приняла, и есть и другие вызовы для их сотрудничества, но внешние угрозы, с которыми сталкиваются Москва и Пекин, вынуждают их работать вместе.

История сотрудничества Москвы и Пекина в авиационной сфере насчитывает более восьмидесяти лет и началась с советского экспорта военной техники, включая истребители, бомбардировщики и транспортные самолеты. Позже Китай стал производить копии советских самолетов.

Распад Советского Союза подорвал позиции Москвы, а экономический бум в Китае усилил позиции Пекина.Однако в течение некоторого времени Китай продолжал полагаться на технологическую базу России, особенно в оборонном секторе, и настоящих изменений не произошло до 2000-х годов. Китай продолжал покупать военные самолеты у России, одновременно развивая свои собственные технологии под влиянием не только советской авиационной промышленности, но и промышленности других стран.

Китай также покупал советские гражданские самолеты, но в основном в рамках сделок по покупке военных самолетов. Промышленность гражданской авиации в Советском Союзе была вторичной по сравнению с военной авиацией, и спрос на советские гражданские самолеты зависел от политического влияния Москвы; когда это влияние рассеялось в 1990-е годы, советские гражданские самолеты оказались уступающими западным аналогам во многих отношениях, прежде всего по топливной эффективности. Даже российские авиакомпании стали выбирать более экономичные иностранные самолеты, чтобы быть конкурентоспособными. Вскоре действующий парк российских и китайских авиакомпаний полностью состоял из импортных самолетов.

Тем не менее, Россия не была готова отказаться от своей гражданской авиации. Правительство создало Объединенную авиастроительную корпорацию (ОАК), чтобы получить контроль над всеми ключевыми отечественными авиационными предприятиями, и дало зеленый свет региональному пассажирскому самолету Sukhoi Superjet 100, который, как ожидалось, победит Европу и затопит Азию.Москва по привычке ожидала, что Пекин купит все, что предложит.

Пекин, однако, не интересовался Sukhoi Superjet. Вместо этого он создал свой собственный аэрокосмический конгломерат, Коммерческую авиастроительную корпорацию Китая (COMAC), и сосредоточился на собственных самолетах: сначала региональном ARJ21, а затем среднемагистральном C919. Китай ясно дал понять, что он также хочет быть авиационной державой и что, как и Россия, он будет поддерживать свою авиационную промышленность за счет активного государственного участия.

Китай не смог бы построить без помощи России широкофюзеляжный самолет.В свою очередь, большой бюджет Китая, колоссальный рынок и сильное желание конкурировать с Airbus и Boeing сделали партнерство с Пекином привлекательным для Москвы.

Переговоры по совместному проекту длились почти десять лет. Бывший президент ОАК Алексей Федоров объяснил, что самым большим камнем преткновения было желание каждой из сторон быть старшими партнерами в проекте. Этот процесс ускорили встречи президента России Владимира Путина и президента Китая Си Цзиньпина, которые были вызваны введением западных санкций против России после украинского кризиса.Меморандум о сотрудничестве (2014 г.) и межправительственное соглашение (2016 г.) были подписаны во время визитов Путина в Китай. Москва и Пекин также договорились, что у проекта не будет старшего партнера и что все будет разделено поровну, включая 20 миллиардов долларов финансирования от правительств России и Китая.

На практике поддерживать баланс было труднее, поскольку у двух сторон были разные ресурсы и подходы. В 2017 году ОАК и КОМАК создали совместное предприятие Китайско-российской авиастроительной международной корпорации (CRAIC), 50 на 50, для производства, продажи, обслуживания и вывода на рынок нового дальнемагистрального широкофюзеляжного двухмоторного реактивного самолета.План состоял в том, чтобы построить фюзеляж и стабилизаторы, а также выполнить окончательную сборку и провести выкатку и первый полет в Шанхае.

Все презентации самолета также прошли в Китае, в том числе макет и первый полноразмерный макет на авиашоу в Чжухай, с визитом в качестве гостей российские делегации. Россия также была готова пойти на компромисс в отношении названия: CR929. «C» и «R» обозначают «Китай» и «Россия», а цифра 9 в китайской культуре означает вечность и долголетие.Удобно, что CR929 также дополняет название среднемагистрального C919.

В 2018 году Россия и Китай объявили ключевые параметры CR929: базовая версия будет иметь 280 мест и дальность полета 12000 километров, а также будет версия с удлиненной (320 мест, 10000 км) и усадочной версией (230 мест). мест, 14000 км пробега) так же.

Первоначально ожидалось, что CR929 совершит свой первый полет в 2023–2025 годах, а поставки — в 2025–2027 годах. Однако Россия отложила график до 2028–2029 годов «из-за осложнений», к разочарованию Китая.Пекин настаивает на том, что строительство самолета начнется к концу 2021 года. Авиационный сектор является частью национальной промышленной стратегии Китая «Сделано в Китае 2025», и ожидается, что к этому году COMAC покажет определенные результаты.

России не так сильно нужен авиалайнер, как Китаю. Потребности государства покрываются самолетами Ил-96 советской конструкции, в то время как отечественные авиаперевозчики закупают не более 50–120 авиалайнеров. Однако Россия хочет воспользоваться своими возможностями в разработке больших самолетов, чтобы расширить сферу своего влияния и отобрать часть доли рынка у Boeing и Airbus.

Ключевым рынком для CR929 является Азиатско-Тихоокеанский регион, прежде всего Китай, которому, по оценкам, в ближайшие двадцать пять лет потребуется 700–1200 гигантских реактивных самолетов. Основная мотивация России в проекте CR929 — получить доступ к рынку, который будет в десять раз больше, чем ее собственный. «У нас будет гарантированный спрос на многие годы вперед. Такие возможности редки для любых производителей, и мы должны их ценить », — подчеркнул в 2017 году президент ОАК Юрий Слюсарь.

Однако весной 2019 года появилась информация о том, что Пекин хочет продать авиалайнер в Китае самостоятельно, оставив Москве внутренний рынок России и мировой рынок. Ведомости Газета процитировала источники в ОАК, сетуя на то, что такой подход делает проект бессмысленным для России. По сути, Москва возьмет на себя коммерческие риски по продвижению самолета на мировом рынке, отказавшись от прибыли от продаж на многообещающем китайском рынке. Ни ОАК, ни российские официальные лица официально не подтвердили, что переговоры о разделе рынков сбыта ведутся.

В ноябре 2019 года китайские партнеры пошли на уступки по одному ключевому вопросу: местонахождению инженерного центра программы, а точнее ее интеллектуального центра. Они согласились создать центр в Москве с филиалом в Шанхае.

Однако у России и Китая по-прежнему есть принципиальные разногласия по поводу проекта. Летом 2020 года министр промышленности и торговли России Денис Мантуров резюмировал это так: «Китайцы вошли в этот проект с одной целью — получить технологии и сохранить собственный рынок для собственного самолета. Нашей целью было не поделиться технологиями, а получить доступ на внешний рынок. Тем не менее, мы ищем компромисс и продолжение совместного финансирования программы.”

Фундаментальные разногласия не препятствуют сотрудничеству, и санкции США и Европы против России, а также торговая война США с Китаем — веские причины для того, чтобы Москва и Пекин держались вместе. Обоим отказывают в доступе к технологиям и компонентам, в которых у них аналогичный недостаток опыта. Россия и Китай могут построить самолет вместе, но без авионики и других систем, не говоря уже о двигателях, он будет просто «полой оболочкой».

Россия и Китай спешно развивают собственное производство — обе страны объявили о работе над мощными двигателями, но это займет время.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *