Метаболик это что: Metabolic (активатор обмена веществ): отзывы, цена, где купить

Содержание

Метаболик баланс

Мы рады предложить вам успешную программу нормализации обмена веществ, омоложения и оздоровления организма

metabolic balance®

Устали худеть? Хотите сохранить вес? Поможет metabolic balance®!

Ваш индивидуальный план питания составлен так, чтобы обеспечить ваш организм необходимым набором питательных веществ.
Выбор продуктов и их количество делается не столько по их калорийности, сколько по витамино-минеральноому составу и питательной ценности, подходящей для вас.
На основе вашего личного «паспорта здоровья» и текущих анализов врач рекомендует вам план питания, с помощью которого ваш организм достигнет гормонального баланса, восстановится обмен веществ и вес нормализуется естественным образом.

Чем отличаются диеты и metabolic balance®?

Метаболик Баланс — не диета. Цель программы — восстановление обмена веществ и гормонов. Нормализация веса происходит как следствие восстановления здоровья. Именно индивидуальный подход — ваш личный план питания — дает устойчивый результат. Во время прохождения программы вы определите, какие продукты вам подходят, а какие — ухудшают ваше самочувствие и способствуют набору веса. Большинство участников программы с легкостью сохраняют вес и бодрость, осознав особенности своего организма и нюансы подхода к питанию.

Красота и молодость с metabolic balance®

Доказано, что на биологический возраст человека влияют продукты питания, которые мы упортебляем. Есть продукты, стимулирующие выработку «гормонов молодости». Если вы длительно недополучали каких-либо микроэлементов и питательных веществ, это могло отразиться на внешности (сухость кожи, снижение упругсти, морщины, выпадение волос, повышение веса). Например, эстрадиол — «женский » гормон. Снижение этого гормона может вызвать появление морщин, повышение веса, ослабляет нервную систему, снижает тонус мышц. Источником фитоэстрогена могут быть соя и другие бобовые, цитрусовые, брокколи, лён, мак, кунжут. Метаболик Баланс учитывает ваш личный дефицит того или иного гормона, и рекомендует продукты и правила питания, которые восстановят баланс, вернут молодость и красоту!

В чем уникальность metabolic balance®?

Создана врачами и специалистами по питанию на основе клеточной теории. Научно подтверждена исследованиями. Обязательное медицинское исследование, выявляющее причины нарушения обмена веществ. Составление персонального плана питания: выбор продуктов и определение правил приема пищи. «Лечение без лекарств» — организм восстанавливается естественным образом, мягко и эффективно. Избавление от пищевых зависимостей. Легкое поддерживание достигнутых результатов.

Используйте возможность

повысить качество своей жизни с Метаболик Баланс!

Четыре простых шага к стройности, здоровью и красоте!

Так просто чувствовать себя энергичной и молодой, независимо от возраста!

В «Клинике Ирины Гужавиной» прием ведет Гужавина Ирина Александровна, сертифицированный консультант по программе «Метаболик Баланс», врач косметолог с 19-летним опытом работы.

Официальный представитель в Екатеринбурге сертифицированный тренер-консультант по программе «Метаболик Баланс» Логвинюк Светлана Александровна, прошедшая стажировку у основателя метода.

Создатель программы «Metabolic balance®» Доктор Вольф Фунфак, врач и специалист по питанию, г. Изен, Германия

Цены уточняйте у администратора.

Имеются противопоказания. Требуется консультация врача.

Авант-ПАРТНЕР РЕЙТИНГ № 10 от 04.06.2013 Тот, кто хочет похудеть, не должен голодать!. БИЗНЕС-ПОРТАЛ КУЗБАССА

Тот, кто хочет похудеть, не должен голодать! «Метаболик баланс» — немецкая программа для нормализации обмена веществ и устойчивого снижения веса, имеющая научное обоснование, прошедшая оценку в независимых международных институтах, удостоенная международных премий.

Впервые в Сибири появилась международная программа «Метаболик Баланс» для нормализации обмена веществ и устойчивого снижения веса. На сегодняшний день «Метаболик Баланс» – одна из самых результативных оздоровительных программ в мире.
Создатель программы питания «Метаболик Баланс» – доктор медицины, немецкий профессор Вольф Фунфак. После 20-летних научных изысканий был найден ответ, как вернуть человеку его здоровый «молодой» обмен веществ. Глубоко исследуя кровь, можно получить точную картину обменных процессов, выявить отклонения от нормы. Поскольку эти отклонения накапливались годами из-за неправильного питания, создатели программы «Метаболик Баланс» решили их исправить посредством правильного подбора продуктов, без биодобавок и фармацевтических препаратов. Здесь начиналось самое трудное – нужно было выявить влияние отдельных продуктов на обмен веществ, как говорит сам Фунфак, «связать химию продуктов и химию конкретного человека (организма)». И эта связь была найдена и легла в основу компьютерной программы, результатом которой являются индивидуальные планы питания для пациентов.

План питания базируется прежде всего на результатах лабораторных исследований крови, а также учитывается возраст, росто-весовые показатели, антропометрические данные, аллергия, наличие заболеваний, предпочтений в пище.

Сейчас в мире программу «Метаболик Баланс» прошли сотни тысяч человек. Уважаемыми в медицине международными организациями было проведено несколько серьезных научных исследований эффективности этой программы.
Создатели программы не боятся подвергать свой метод экспертной проверке, и это говорит о многом.
План питания «Метаболик Баланс» полностью индивидуален и «скроен по Вашей мерке». При этом выдерживается принцип: тот, кто хочет похудеть, не должен голодать! Вес регулируется плавно, мягко, только благодаря перестройке питания, без диет и голодания. Многие курсы диет характеризуются тем, что после резкого снижения веса происходит его довольно быстрая прибавка. В программе «Метаболик Баланс» такого не наблюдается. Если Вы один раз предприняли перестройку питания и в дальнейшем соблюдаете основные правила, вес остается на прежнем уровне.
В медицинском центре «Максимум здоровья» выполнение программы «Метаболик Баланс» проходит под контролем сертифицированных врачей-консультантов.

Программа адресована не только лицам с излишним весом или ожирением, а также тем, кто хочет иметь здоровый обмен веществ и даже людям с дефицитом массы тела.
Учет возраста, состояния здоровья по диагностическому блоку позволяет выявить причины «сбоя» обмена веществ и как следствие – проблем с весом. Программа дается один раз и может помогать всю жизнь: нормализовать обмен веществ (при любом весе), похудеть и сохранить результат, прекрасно выглядеть и отлично себя чувствовать – основа гарантированного результата «Метаболик Баланс».
Методика «Метаболик Баланс» – это безопасно, комфортно, эффективно и индивидуально. Используя скрытые ресурсы Вашего организма, программа «Метаболик Баланс» даст результат обязательно!

Представительства «Метаболик баланс»:

в Кемерово: Медицинский центр «Максимум здоровья», пр. Химиков, 8; телефон 54-91-44
в г. Томск: пр. Ленина, д 81/1; тел. (3822)53-51-91
в г. Красноярск: пр. им. газ. Красноярский рабочий, 160 Е — оф. 303; тел.(391)269-56-94

Биопрепарат Нановит в Тюмени, цена в Medical On Group

Нановит — это запатентованная разработка немецкой компании «Институт Системной Биокоррекции». На базе этого Института проводятся исследовательские работы по изучению микроциркуляции и тканевого метаболизма, в том числе в условиях повышенных нагрузок. Ряд исследований привел к созданию серии инновационных препаратов, которые позволяют нормализовать обменные процессы на клеточном уровне и устранить последствия метаболического синдрома.

В Тюмени препараты серии Нановит успешно используются в клинике «Медикал Он Груп» при лечении самых различных заболеваний и значительно улучшают результаты лечения.

Нановит Метаболик

Применяется в качестве дополнительной терапии при ожирении, сахарном диабете 2 типа, подагре, атеросклерозе, гипертонии и других заболеваниях, которые сопровождаются нарушением обмена веществ.

При применении Нановит Метаболик:

Нормализуются обменные процессы
Улучшается состояние клеток, в том числе в условиях нарушенного метаболизма
Улучшается питание клеток
Улучшается пищеварение
Нормализуется расщепление питательных веществ

Нановит Дерма

Этот препарат способствует ускорению выведения токсинов, улучшению клеточного метаболизма. Его применение стимулирует регенерацию и восстановление клеток кожи и слизистых, уменьшает интенсивность аутоиммунных и воспалительных процессов.

Нановит Дерма применяется при:

Нейродермите
Псориазе
Экземе
Дерматите
Других заболеваниях кожи

Нановит Дерма Крем

Это лечебный крем, который обладает высокой эффективностью при лечении кожных заболеваний. При легких формах нейродермита или псориаза крем может использоваться как основное лечение. В более тяжелых случаях необходим параллельный прием препарата Нановит Дерма.

Применение крема позволяет значительно ускорить заживление на пораженных участках кожи, уменьшить проявление воспаления и аутоиммунных процессов.

Нановит Иммуно

Этот биопрепарат способствует улучшению иммунной защиты организма и применяется при частых простудах и инфекционных заболеваниях, при состояниях, приводящих к снижению иммунитета, в комплексном лечении ВПЧ, цитомегаловирусной инфекции, гепатитов и других инфекционных заболеваний.

Применение Нановит Иммуно:

Стимулирует выработку иммунных комплексов
Ускоряет выработку лимфоцитов
Улучшает состав крови
Ускоряет регенерацию тканей
Уменьшает количество вируса в крови

Применение этого препарата в качестве дополнения к традиционному лечению позволяет значительно улучшить результат, ускорить выздоровление и укрепить иммунную систему.

Нановит Вита

Применение препарата Нановит Вита способствует улучшению микроциркуляции, клеточного метаболизма и клеточного дыхания. В результате замедляются процессы старения, усиливается регенерация.

Благодаря применению Нановит Вита:

Нейтрализуются свободные радикалы
Организм насыщается антиоксидантами
Укрепляется иммунитет
Улучшается метаболизм тканей и клеток
Замедляются процессы клеточного старения

Нановит Трофик

Нановит Трофик — это крем, обладающий выраженным биологически активным действием. Он улучшает процессы регенерации и заживления ран, способствует омоложению кожи, а также стимулирует обменные процессы и обладает выраженным антицеллюлитным эффектом.

Благодаря Нановит Трофик:

Улучшается микроциркуляция
Восстанавливается клеточный метаболизм
Улучшается клеточное дыхание
Улучшаются процессы регенерации

OMNi-BiOTiC (Омни-биотик) metabolic Метаболик для баланса в кишечнике, пакетики 30X3 г

Омни-биотик Метаболик для баланса в кишечнике OMNi-BiOTiC (Омни-биотик) metabolic, пакетики 30X3 г

3000000000. 00 микробы бактериальных культур

Биологически активные добавки не являются заменой сбалансированного и разнообразного питания и здоровым образом жизни.

Очень активные кишечные симбионты обеспечивают баланс в кишечнике

Некоторые кишечные бактерии извлекают энергию из неперевариваемой клетчатки, в то время как другие инкапсулируют неиспользованные углеводы, что означает, что они могут выводиться с калом. Баланс в кишечнике важен.

У людей с избыточным весом бактериальная флора иная, чем у худых, а именно избыток так называемых «Firmicutes» бактерий и слишком мало бактерий Bacteroidetes:

Firmicutes извлекают калории даже из неперевариваемой клетчатки и хранят их — в качестве «подушки», так сказать, на случай плохих времен, когда доступно больше энергии, чем необходимо.

Bacteroidetes, с другой стороны, инкапсулирует неиспользованные углеводы, что означает, что они могут выводиться с калом.

Сбалансированные отношения между Firmicutes и Bacteroidetes важны.

Как работает метаболизм OMNi-BiOTiC®?
Специально отобранные штаммы бактерий в метаболическом составе OMNi-BiOTiC® вытесняют бактерии Firmicutes и компенсируют дисбаланс в кишечнике.

В дополнение к достаточным физическим упражнениям и низкокалорийной здоровой диете путь к желаемой фигуре может быть облегчен.

Идеальная добавка: ежедневная добавка с OMNi-LOGiC® APFELPEKTIN: это очень популярный корм для бактерий Bacteroidetes. Таким образом они размножаются и устойчиво оседают в кишечнике.

Как используется метаболизм OMNi-BiOTiC®?
Раз в день размешивайте 1 пакетик OMNi-BiOTiC® Metabolic (= 3 г) в 1/8 л воды, подождите не менее 1 минуты для активации, снова перемешайте и затем выпейте. Рекомендуется принимать утром перед завтраком или вечером перед сном.

Дополните прием 3 капсулами OMNi-LOGiC® APFELPEKTIN два раза в день, чтобы обеспечить бактериям Bacteriodetes оптимальное питание.

Если вы страдаете непереносимостью фруктозы, вам следует увеличить время активации OMNi-BiOTiC®, по крайней мере, до 30 минут. За это время бактерии метаболизируют все фруктоолигосахариды. Это означает, что фруктоза не попадает в кишечник.

Ингридиенты: Кукурузный крахмал, мальтодекстрин, фруктоолигосахариды (ФОС), галактоолигосахариды (ГОС), полидекстроза, растительный белок (горох), хлорид калия, штаммы бактерий *, сульфат магния, сульфат марганца, лактоза

1 пакетик содержит 11 мг лактозы, что соответствует примерно 4 каплям коровьего молока.

* 7 бактериальных штаммов, содержащих не менее 3 миллиардов микробов на 1 порцию (= 3 г):
Lactobacillus salivarius W57
Lactobacillus casei W56
Enterococcus faecium W54
Lactobacillus acidophilus W22
Lactobacillus rhamnosus W71
Lactococcus lactis W58
Lactobacillus plantarum W62

Не содержит животных белков, глютена и дрожжей.
Подходит для диабетиков, детей, беременных / кормящих грудью.

Ежемесячная упаковка (30 штук) OMNi-BiOTiC® Metabolic содержит в общей сложности 90 миллиардов жизнеспособных и репродуктивных бактерий.

Состав	в суточной дозе (3 г)	На 100 г
Энергетическая ценность	39,39 кДж / 9,54 ккал	1330 кДж / 318 ккал
Белки	0,126 г	4,2 г
Жиры	0,009 г	0,3 г
Углеводы	2,235 г	74,5 г
Сахар	0,048 г	1,6 г
Волокна	0,357 г	11,9 г
Натрий	0,0165 мг	0,55 мг

Чистое Полное Количество:
30 пакетиков по 3 г = 90 г

Производитель
Институт Allergosan Германия (частный) GmbH
Аттила Strasse 16
12529 Schonefeld

*Перевод с немецкого на русский выполнен при помощи сервиса Google Translate и предоставлен в ознакомительных целях. Diskontshop.eu не несёт юридической ответственности за результаты машинного перевода. Перед применением препарата, пожалуйста, проконсультируйтесь с врачом

метаболик z капсулы для похудения отзывы

>>>ПЕРЕЙТИ НА ОФИЦИАЛЬНЫЙ САЙТ >>>

Что такое метаболик z капсулы для похудения отзывы?

Передо мной стояла задача – похудеть за 1 месяц к свадьбе. Диеты и спорт точно не помогли бы, стала искать какой-нибудь эффективный препарат в интернете по отзывам. Leptigen Meridian Diet нахваливали больше всего, говорили, что он не только реально помогает, но безопасен. Альтернатив ему не нашла, купила тоже попробовать. Пила по инструкции, это не сложно, вдобавок питалась правильно, хотя были нарушения. Отвес за месяц – 17 килограммов без каких-либо сложностей. В течение месяца похудения я чувствовала себя прекрасно, никакого утомления не было. Очень довольна своим преображением, большое спасибо производителю.

Эффект от применения метаболик z капсулы для похудения отзывы

Средство для лечения ожирения Лептиген приобрела по совету врача гинеколога, она мне по совменстительству подругой приходится. Пропила этот препарат курсом 3 месяца потеряла 12 кг и три размера в одежде.

Мнение специалиста

Как заказать

Для того чтобы оформить заказ метаболик z капсулы для похудения отзывы необходимо оставить свои контактные данные на сайте. В течение 15 минут оператор свяжется с вами. Уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 3-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении.

Отзывы покупателей:

Ника

Поскольку капсулы Leptigen Meridian помогают снизить аппетит, а затем ускорить потерю веса, вы можете немного уменьшить количество потребляемых калорий. В этом случае витамины и минералы будут усваиваться гораздо лучше, поэтому даже при уменьшении количества потребляемой пищи организм не будет ощущать недостатка питательных веществ.

Ия

Средство Leptigen Meridian Diet выпускается в форме капсул. Принимать его нужно, строго следуя инструкции, которая содержится в каждой упаковке. Ежедневно принимают по одной капсуле. Утром за один час до завтрака или натощак. Запивать надо большим количеством чистой питьевой воды без сахара, газа и т. п. Превышать рекомендуемую дозировку не нужно. Где купить метаболик z капсулы для похудения отзывы? Передо мной стояла задача – похудеть за 1 месяц к свадьбе. Диеты и спорт точно не помогли бы, стала искать какой-нибудь эффективный препарат в интернете по отзывам. Leptigen Meridian Diet нахваливали больше всего, говорили, что он не только реально помогает, но безопасен. Альтернатив ему не нашла, купила тоже попробовать. Пила по инструкции, это не сложно, вдобавок питалась правильно, хотя были нарушения. Отвес за месяц – 17 килограммов без каких-либо сложностей. В течение месяца похудения я чувствовала себя прекрасно, никакого утомления не было. Очень довольна своим преображением, большое спасибо производителю.
Метаболики – огромная группа препаратов, не ускоряющих, а именно корректирующих, различными способами приводящих в норму обмен веществ и энергии в организме. Самая короткая и простая классификация. Отзывы и вопросы. . Благодарим за отзыв! Наше средство для похудения это инновационный продукт, который не имеет аналогов, благодаря уникальному составу, препарат оказывает благотворное влияние на обменные процессы в организме, уменьшает чувство голода, способствует. Прочитала несколько отзывов здесь о Метаболик от NL International. Отзывы негативные. Теперь я выскажу свою точку зрения и расскажу о . Доброго времени суток! Сегодня хотела бы с вами поговорить о таблетках для похудении Metabolic. Я как и все другие девушки мечтаю о красивой фигуре. Альфа-липоевая кислота позволяет похудеть без диет и голоданий, естественным образом преобразуя жиры в энергию. Липоевая кислота — одно из немногих средств, рекомендуемых людям с сахарным диабетом, в том числе и для похудения. Особые условия. Биологически активная добавка (БАД) к пище. В чем причина отрицательных отзывов на Метаболик? . Это уже второй мой отзыв на чемоданчики для похудения от Леовит , около месяца назад я писала о программе питания Для снижения веса и холестерина Похудение – это процесс, протяженностью в несколько лет, особенно при высоком индексе массы тела (ИМТ). Кроме непосредственно приёма препаратов в любом процессе лечения ожирения требуется придерживаться и других рекомендаций. СОДЕРЖАНИЕ: Какие существуют препараты для. Вероятность получить метаболический синдром растет, если у пациентки был диабет во время беременности (гестационный диабет). Диабет 2 типа в семейной истории – тоже повод для пристального внимания за здоровьем. Прочие болезни. Риск метаболического синдрома выше, если у пациента был. Метаболические нарушения часто становятся причинами появления лишнего веса. Отложение жира и набор мышечной . Что будет, если не устранять метаболические нарушения. Восстанавливать обмен веществ необходимо не только для того, чтобы похудеть. Лишний вес – это лишь одна из возможных угроз. Лекарства и БАД. Похудение. Сжигание жира, снижение аппетита. . После похудения на коже не останется растяжек, ваша молодость и красота сохранятся. . Попробуйте отправить отзыв позже. Метаболик Z. . Благодаря уникальному составу капсулы МЕТОБОЛИК Z — УТРО помогают уменьшить чувство голода, за счет анорексигенных компонентов, снижающих аппетит, которые ингибируют обратный нейрональный захват норадреналина, серотонина и дофамина, при этом. Средства для похудения. . Капсулы Фезам оказывают следующий спектр действий . Обладает мочегонным действием. По отзывам пациентов Вазобрал – один из лучших препаратов для памяти и внимания. Преимущество Омега-3 в капсулах перед той же красной рыбой заключается в хорошей очистке жирных кислот от вредных примесей, которые мы можем получать вместе с рыбой, пойманной в водоеме. Ошибка №6. Не различать Омега-3 и Омега-6. Омега-3 и Омега-6 относятся к полезным и важным для организма. Для похудения. . Для этого можно записаться к врачу, почитать отзывы или ориентироваться на . Ортомол – линейка витаминных средств для женщин, которые выпускаются в капсулах, питьевой жидкости и гранулах для приготовления раствора. Содержат все необходимые вещества для поддержания. ОСТАВИТЬ ОТЗЫВ. Акции.
https://www.goldgreiner.de/userfiles/chernyi_perets_kapsuly_dlia_pokhudeniia_otzyvy7990.xml
http://titan-kovka.ru/upload/kupit_tsintszyshou_kapsuly_dlia_pokhudeniia_original4850.xml
http://www. centrum.elblag.pl/centrum/upload_img/file/nrg_kapsuly_dlia_pokhudeniia_otzyvy4415.xml
http://viapolonia.com/files/kapsuly_dlia_pokhudeniia_novaia_lida2449.xml
http://sportsgarten.com/editorData/fitoks_shiffa_home_kapsuly_dlia_pokhudeniia3443.xml
Средство для лечения ожирения Лептиген приобрела по совету врача гинеколога, она мне по совменстительству подругой приходится. Пропила этот препарат курсом 3 месяца потеряла 12 кг и три размера в одежде.
метаболик z капсулы для похудения отзывы
Передо мной стояла задача – похудеть за 1 месяц к свадьбе. Диеты и спорт точно не помогли бы, стала искать какой-нибудь эффективный препарат в интернете по отзывам. Leptigen Meridian Diet нахваливали больше всего, говорили, что он не только реально помогает, но безопасен. Альтернатив ему не нашла, купила тоже попробовать. Пила по инструкции, это не сложно, вдобавок питалась правильно, хотя были нарушения. Отвес за месяц – 17 килограммов без каких-либо сложностей. В течение месяца похудения я чувствовала себя прекрасно, никакого утомления не было. Очень довольна своим преображением, большое спасибо производителю.
Купить капсулы для похудения Leptigen Meridian Diet по выгодной цене с доставкой по России. Отзывы. Состав. . — купить капсулы похудения для эффективного снижения веса! Препарат Leptigen Meridian Diet — противостоит всем причинам лишнего веса, запуская 12-часовой. Заказать капсулы для похудения Leptigen Meridian Diet с доставкой по России по выгодной цене. Состав. Отзывы. . Leptigen Meridian Diet. Опасность лишнего веса для организма: серденососудистые заболевания, артериальная гипертензия, заболевание желчного пузыря, повышенная утомляемость. Лекарственные препараты раздела Ожирение включены в ассортимент интернет-аптеки еApteka.ru. . * Интернет аптека СБЕР ЕАПТЕКА предлагает вам купить сертифицированные товары из категории Лекарства для терапии ожирения в Москве с гарантией качества. * * Цена на товары категории. Купить лекарство капсулы для похудения Leptigen Meridian Diet. Отзывы, цена в аптеке. Это развод? . Leptigen Meridian Diet – универсальное средство для быстрого сжигания жира и вывода лишней воды из-под кожи. Похудение – это процесс, протяженностью в несколько лет, особенно при высоком индексе массы тела (ИМТ). Кроме непосредственно приёма препаратов в любом процессе лечения ожирения требуется придерживаться и других рекомендаций. СОДЕРЖАНИЕ: Какие существуют препараты. Препарат Листата эффективен в плане длительного контроля массы тела (снижение массы тела и ее поддержание, предотвращение повторной прибавки массы тела). Лечение препаратом Листата приводит к улучшению профиля факторов риска и заболеваний, сопутствующих ожирению, включая. Препараты для похудения занимают не последнее место среди доступных средств в борьбе с лишним весом. . Практика показывает, что наибольший эффект от применения препаратов для похудения можно получить в комплексе с высокой мотивацией, коррекцией питания и оптимальными. Лекарства и БАД. Похудение. Сжигание жира, снижение аппетита. . После похудения на коже не останется растяжек, ваша молодость и красота сохранятся. Форма выпуска: 30 таблеток массой 580 мг. Противопоказания. При помощи онлайн-сервиса для поиска лекарств можно купить препарат в Калининграде и других городах по самым . Ассортимент ПроАптека включает часто назначаемые и редкие препараты, жизненно необходимые лекарства (ЖНВЛ), медицинские изделия, товары для мам и малышей. Препарат для лечения ожирения центрального действия. Сибутрамин является пролекарством и проявляет свое действие in vivo за счет метаболитов (первичных и вторичных аминов), ингибирующих обратный захват моноаминов (преимущественно серотонина и норадреналина). Препараты для улучшения метаболизма по выгодным ценам в сети интернет-аптек Живика! . Форма выпуска системных препаратов (для приёма внутрь) – капсулы и таблетки, растворы для инфузий, свечи, сиропы, энергетические батончики. Содержание. Виды нарушений обмена веществ, какие. Аптека Будь Здоров — федеральная аптечная сеть. Большой выбор лекарств, бронирование и поиск лекарств с . Все в общем то хорошо, фармацевты приветливые, препараты практически всегда в наличии, но есть одно но, в аптеках ужас просто, заходишь а на стенах пятна в некоторых местах. Только сертифицированные лекарства, доставка в любую аптеку в Москве круглосуточно. Пациентам необходимо в рамках терапии препаратом Голдлайн® ПЛЮС изменить свой жизненный уклад и привычки таким образом, чтобы после. Leptigen Meridian Diet cредство для похудения и контроля массы тела. . Эффективно расщепляет пищу, избавляет от отечности, помогает справиться с привычкой . Как купить Leptigen Meridian Diet, наличие в аптеках в Калининграде? Заказать капсулы можно в 2 клика на нашем сайте.

Биопрепарат Нановит в Новосибирске, цена в Medical On Group

Нановит — это серия препаратов, разработанная немецким Институтом Системной БиоКоррекции. Эта серия стала результатом 25-летней серьезной исследовательской работы в области клеточного метаболизма и дыхания, микроциркуляции и последствий метаболического синдрома.

Действие биопрепаратов Нановит основано на нормализации дыхания и обмена веществ на клеточном уровне. Это позволяет справиться с последствиями многих заболеваний, нормализовать окислительно-восстановительные процессы внутри клеток, биохимические процессы. В результате значительно ускоряется выздоровление и общее состояние, улучшается качество жизни пациентов.

Препараты Нановит разделены на несколько серий в зависимости от специфики их действия. В Новосибирске эти препараты используются в клинике «Медикал Он Груп» и уже завоевали доверие пациентов и врачей.

Нановит метаболик

Препарат Метаболик позволяет компенсировать последствия метаболического синдрома, которые наблюдаются при ожирении, сахарном диабете 2 типа, атеросклерозе, подагре, ишемии миокарда и других заболеваниях, связанных с обменом веществ.

Нановит дерма

Биопрепарат Нановит Дерма разработан для лечения кожных заболеваний, в том числе экземы, псориаза, нейродермита и дерматита. Его применение позволяет значительно улучшить регенерацию клеток слизистых оболочек и кожи и уменьшить количество и размер высыпаний.

Нановит дерма крем

Нановит Дерма Крем наносится локально на пораженные участки. Это позволяет биологически активным веществам воздействовать непосредственно на очаг поражения.

При начальных стадиях псориаза или нейродермита крем можно использовать как самостоятельное средство лечения, на более поздних стадиях его применяют вместе с препаратом Нановит Дерма и при необходимости — параллельно с традиционным лечением.

Нановит иммуно

Для комплексного лечения таких инфекций как гепатит, цитомегаловирусная инфекция, ВПЧ, а также для восстановления иммунитета после заболеваний создан биопрепарат Нановит Иммуно. Он действует целенаправленно на иммунную систему организма на нескольких уровнях и позволяет быстрее справиться с заболеванием.

Нановит вита

В составе биопрепарата Нановит Вита содержатся ценные биологически активные вещества, которые значительно улучшают микроциркуляцию и метаболизм клеток, укрепляют иммунитет и усиливают регенерацию. Все эти эффекты позволяют значительно замедлить старение организма на клеточном уровне и восстановить его здоровье.

Нановит трофик

Биопрепарат Нановит Трофик выпускается в виде крема с высоким содержанием биологически активных веществ. Благодаря применению этого крема значительно ускоряется заживление ран и повреждений кожи, улучшаются обменные процессы, происходит активное омоложение эпителия. Также за счет усиления метаболизма крем обладает отличным антицеллюлитным эффектом.

OMNi-BiOTiC (Омни-биотик) metabolic Метаболик для баланса в кишечнике, пакетики 30X3 г

Омни-биотик Метаболик для баланса в кишечнике OMNi-BiOTiC (Омни-биотик) metabolic, пакетики 30X3 г

3000000000.00 микробы бактериальных культур

Очень активные кишечные симбионты обеспечивают баланс в кишечнике

Сбалансированные отношения между Firmicutes и Bacteroidetes важны.

1 пакетик содержит 11 мг лактозы, что соответствует примерно 4 каплям коровьего молока.

Не содержит животных белков, глютена и дрожжей.
Подходит для диабетиков, детей, беременных / кормящих грудью.

Состав	в суточной дозе (3 г)	На 100 г
Энергетическая ценность	39,39 кДж / 9,54 ккал	1330 кДж / 318 ккал
Белки	0,126 г	4,2 г
Жиры	0,009 г	0,3 г
Углеводы	2,235 г	74,5 г
Сахар	0,048 г	1,6 г
Волокна	0,357 г	11,9 г
Натрий	0,0165 мг	0,55 мг

Чистое Полное Количество:
30 пакетиков по 3 г = 90 г

Производитель
Институт Allergosan Германия (частный) GmbH
Аттила Strasse 16
12529 Schonefeld

Домашний тест на метаболизм — простой в использовании и понятный

Как проверить метаболизм

Метаболизм — это процесс внутри вашего тела, который превращает пищу в энергию. Ваш метаболизм влияет на ваш уровень энергии, вес, состав тела и даже настроение. Скорость метаболизма зависит от многих факторов, включая возраст, пол, физическую активность и гормональную функцию, и это лишь некоторые из них. Проведение теста на метаболизм может помочь вам понять, как уровень гормонов может влиять на ваш метаболизм.

Что такое метаболическое тестирование?

Традиционный метаболический тест измеряет скорость, с которой ваше тело превращает калории в энергию.Примером метаболического тестирования является тестирование VO2 max (представьте тип теста, когда кто-то идет или бежит по беговой дорожке с дыхательной маской, прикрепленной к лицу). Тест измеряет количество кислорода, которое ваше тело использует во время упражнений, чтобы оценить скорость метаболизма. Этот тип метаболического тестирования в домашних условиях невозможен, поскольку требует специального оборудования и обученного профессионала.

Тестирование метаболизма в домашних условиях

Изменения гормонов, регулирующих обмен веществ, влияют на ваш уровень энергии, вес и состав тела.Вы можете проверить эти уровни гормонов, не выходя из дома. Наш тест метаболизма измеряет 3 гормона — кортизол, тестостерон и тиреотропный гормон (ТТГ), которые играют ключевую роль в функционировании метаболизма в организме.

В целом, здоровье щитовидной железы может сильно влиять на обмен веществ. Наш тест метаболизма измеряет основной показатель здоровья щитовидной железы, ТТГ. Everlywell также предлагает более подробный тест щитовидной железы, если вам это интересно.

Тестостерон влияет на мышечную массу и спортивные результаты.Уровень тестостерона у мужчин будет намного выше, чем у женщин. Этот тест проверяет ваш уровень тестостерона и может определить, есть ли у вас гормональный дисбаланс.

Кортизол вырабатывается как основной гормон стресса в организме. Он также играет роль в мобилизации глюкозы в крови (сахара в крови) в мозг, регулирует накопление жира и поддерживает мышечную массу. Высокий уровень кортизола может нарушить нормальную функцию этого гормона и привести к нарушению регуляции накопления жира и распаду мышц.

Как всегда с Everlywell, легко интерпретируемые результаты тестов будут доступны вам (и, если вы выберете, вашему врачу) в Интернете.

Метаболический мир кишечной палочки не мал

Аннотация

Чтобы выяснить организационные и эволюционные принципы метаболизма живых организмов, недавние исследования были посвящены теоретико-графовому анализу больших биохимических сетей, ответственных за синтез и деградацию клеточных строительных блоков [Jeong, H., Tombor, B., Albert, R., Oltvai, Z. N. & Barabási, A. L. (2000) Nature 407, 651-654; Вагнер А. и Фелл Д. А. (2001) Proc. R. Soc. Лондон сер. B 268, 1803-1810; и Ма, Х.-В. И Цзэн, А.-П. (2003) Bioinformatics 19, 270-277]. В таких исследованиях глобальные свойства сети вычисляются, рассматривая ферментативные реакции как связи между метаболитами. Однако пути, вычисленные таким образом, не сохраняют свои структурные части и, следовательно, не соответствуют биохимическим путям на традиционной метаболической карте.В этой работе мы пересмотрели более ранние результаты путем оцифровки следов атомов углерода в метаболических реакциях, аннотированных для Escherichia coli . Наш анализ показал, что средняя длина пути его метаболизма намного больше, чем считалось ранее, и что метаболический мир этого организма не мал с точки зрения биосинтеза и деградации.

Согласно формальному определению, в сети с маленьким миром (–) большинство узлов (в нашем случае метаболитов) имеют низкую степень связи, а распределение степеней следует степенному закону, также называемому свободным от масштабирования; ( ii ) узлы высокого уровня, называемые концентраторами, доминируют в сети, и большинство узлов сгруппированы вокруг концентраторов; и ( iii ) средняя длина пути (AL; i. е., среднее значение длины кратчайшего пути по всем парам узлов в сети) остается теоретическим минимумом, как у случайного графа (1-3). Из-за своей топологии с несколькими концентраторами небольшая сеть может быть устойчивой к случайным сбоям: любой периферийный узел, скорее всего, будет иметь низкую степень подключения и, следовательно, является расходным материалом. В биологических сетях центры считаются функционально важными и филогенетически самыми старыми (4-6).

Хотя несколько групп подтвердили свойство малых молекул метаболизма малых молекул в нескольких источниках данных, детали их результатов различаются в зависимости от цели анализа и схемы подготовки данных (4-9).Заметные различия объясняются обратимостью ферментативных реакций и обработкой метаболически повсеместно распространенных соединений, называемых коферментами или неорганическими соединениями. В таблице 1 суммированы различия в основных анализах и сравниваются идентифицированные ими метаболиты AL и концентраторы.

Таблица 1. Сравнение четырех сетевых анализов E. coli

Во всех этих исследованиях использовалась одна и та же алгоритмическая процедура, а расхождения объясняются разными целями их сетевого анализа.Jeong et al. (7) вычислил близость метаболитов, рассматривая все субстраты и продукты в той же реакции как соседние (рис. 1; см. Также рис. 7 и вспомогательный текст , которые опубликованы в качестве вспомогательной информации на веб-сайте PNAS). Вагнер и Фелл (5) вычислили стехиометрические отношения для оценки степени передачи возмущений в метаболической сети. Они использовали показатели с коферментами, такими как АТФ и НАД, и без них в сетях на основе субстратов и реакций, чтобы сравнить их различия.Ма и Зенг (8) вручную указали связи в каждой реакции, стремясь очертить только физические отношения, ответственные за биосинтез и деградацию. Однако для воспроизведения биохимических путей на традиционной метаболической карте связываемые метаболиты не могут быть определены per se соединениями или реакциями. Биохимическая связь между метаболитами зависит от контекста; это зависит от консервативных структурных фрагментов в смежных реакциях. Чтобы точно вычислить взаимосвязь реакции, как в традиционной метаболической карте, мы использовали составленные в цифровом виде атомные сопоставления, т.е.е. пары положений атомов между субстратами и продуктами, соответствующие субструктурным фрагментам, сохраняющимся в каждой реакции (рис. 1 и 2) (10). Обладая этой информацией, мы переоценили глобальные свойства метаболических сетей с особым акцентом на гипотезе маленького мира.

Рисунок 1.

Два представительства ЕС 2.3.1.35 реакция. В этой реакции ацетильная часть N -ацетил-1-орнитина переносится на 1-глутамат с образованием N -ацетил-1-глутамата. ( Нижний левый ) На схеме Jeong et al. (7), две его подложки и два продукта одинаково связаны с объектом, представляющим номер ЕС, независимо от их структурных изменений. ( Нижний правый угол ) В нашей схеме консервативные субструктурные фрагменты, кодированные цветом, обнаруживаются с помощью вычислений, и каждая связь связана с информацией о том, какой атом куда идет.

Рис. 2.

Три атомных отображения для реакции EC 2.3.1.35. Каждая формула реакции разлагается на набор субструктурных соответствий, кодируемых цветом: каждый цвет обозначает набор пар атомных позиций, называемый атомарным отображением. Атомарные позиции — это номера строк в файлах формата файла MOL (подробности см. В Методы ) и не могут быть обобщены на другие метаболические базы данных.

Методы

Определение метаболических путей. В этой работе метаболический путь (сокращенно путь) от метаболита X до Y определяется как последовательность биохимических реакций, посредством которых хотя бы один атом углерода в X достигает Y . В этой статье рассматриваются только атомы углерода. Метаболит Y называется достижимым из X , если существует путь из X в Y.

Получение данных о реакции. Формулы реакции, аннотированные для Escherichia coli , были первоначально взяты из Киотской энциклопедии генов и геномов (www.genome.ad.jp/kegg), Энциклопедии Escherichia coli K12 Genes and Metabolism (http: // ecocyc .org) и BRENDA (www.brenda.uni-koeln.de), а также по номенклатуре ферментов (www.chem.qmw.ac.uk/iubmb/enzyme) (11-14). Для аннотации гена с конкретным номером EC в иерархии ферментов были собраны соответствующие формулы реакций.Если в разделе комментариев к определению ЕС были описаны дополнительные метаболиты (кроме тех, которые указаны в зарегистрированных формулах реакций), соответствующая формула реакции была экстраполирована и также включена в наш набор данных. Для аннотации гена с неполным номером EC, например EC 1. 1.1 .- (дефис — это символ «безразлично»), соответствующие формулы реакции были собраны из карт путей вышеупомянутых баз данных. Когда формула на картах путей совпадает с конкретным номером EC (например,g., EC 1.1.1.100) неполный номер был заменен конкретным номером. В процессе отбора мы попытались сопоставить как можно больше генов E. coli с конкретными формулами реакции. Реакции, оставшиеся с неполными номерами ЕС, были помечены нашими исходными номерами, начиная с 999, чтобы отличить аннотированные гены с одинаковыми (неполными) номерами ЕС друг от друга. Некоторые спонтанные реакции также были включены в наш набор данных. Направление реакций соответствовало направлению стрелки на диаграмме биохимических путей Roche Applied Science (15).Все реакции прошли следующий процесс для обнаружения атомных корреспондентов между субстратами и продуктами с обеих сторон: ( i ) разрешение синонимов для названий молекул в наборе данных, ( ii ) замена общих названий молекул конкретными (например, , этанол или метанол для спирта), ( iii ) уравновешивание количества атомов с обеих сторон (атомы водорода не учитывались) и ( iv ) изменение порядка молекул так, чтобы их структуры соответствовали однозначно боковая сторона. Кураторский набор данных доступен на сайте www.metabolome.jp.

Определение атомных корреспондентов. Чтобы метаболическая реакция имела уравновешенный баланс масс, все атомы слева должны взаимно однозначно соответствовать атомам справа. В нашем анализе такая структурная взаимосвязь в атомном масштабе оцифрована как набор атомных корреспондентов, то есть пар атомных позиций между субстратами и продуктами (рис. 2). Атомные корреспонденты могут быть сгруппированы для каждой пары молекул субстрат-продукт (см. Цветовую кодировку на рис.2), а набор пар позиций для каждого цвета называется атомарным отображением. Например, есть три атомных сопоставления для реакции EC 2.3.1.35 (см. 9 красных, 10 синих и 3 зеленых пары позиций на рис. 2). Позиции атомов в каждом метаболите помечены номерами строк для атомов в файле структуры формата файла MOL (16). Формат файла MOL является стандартом де-факто для описания молекулярных структур; он позволяет записывать атомы в молекуле в произвольном порядке. По этой причине информация об атомных позициях зависит от данных нашей структуры и не может быть напрямую использована в других базах данных.Таким образом, каждая формула реакции разлагается на соответствующие атомные сопоставления, каждое из которых представляет собой набор пар положений между парой субстрат-продукт.

Обнаружение атомных корреспондентов. После того, как реакции были обработаны вручную, их атомные сопоставления были идентифицированы эвристическим алгоритмом сопоставления графов и предварительно скомпилированы в нашем наборе данных. Поскольку молекулы воды часто участвуют в метаболических реакциях и затрудняют обнаружение следов кислорода и водорода, атомные корреспонденты этих атомных элементов не были проверены в наборе данных; информация о картировании была заархивирована только для атомов углерода, азота и серы.Вычисленные атомарные сопоставления были проверены вручную и, при необходимости, исправлены; ≈2% наших расчетных результатов требовали корректировки. Ранее мы сообщали о нашем методе составления атомных карт для> 2500 реакций; подробности процесса сопоставления графиков и подробный список ручных исправлений приведены в исх. 10.

Количество собранных реакций в наборе данных было таким же, как и в предыдущем отчете (17), за исключением гидролаз, катализирующих гидролиз различных химических связей (класс ЕС 3), которые были значительно недостаточно представлены в наших данных.Типичные ферменты этого класса включают пептидазы и гликозилазы, и многие функции этих ферментов не могут быть описаны в форме уравнений; они представлены текстовыми описаниями, такими как «высвобождение N-концевой аминокислоты, Xaa † Xbb-, в которой Xaa предпочтительно является Leu, но может быть …, а Xbb может быть Pro …» (Номенклатура ферментов для EC 3.4.11.1; сокращение — авторское). Таким образом, атомные корреспонденты этих ферментов по своей природе недоступны. Из-за аналогичной недоступности однозначных атомных корреспондентов реакции полимеризации или лигирования, такие как «АТФ + (ДНК) _n + (ДНК) _m = AMP + дифосфат + ДНК _{( n + m )} ”(Номенклатура ферментов для EC 6. 5.1.1) не могут быть точно представлены в наших данных. В принципе, мы рассматривали только формулы реакций, в которых все атомы в левой части уравнения взаимно однозначно соответствуют атомам в правой; мы не рассматривали общие метаболиты, такие как «ДНК» или «фосфатидилглицерин» (с двумя алкильными цепями переменной длины). Таким образом, наши данные были ограничены метаболизмом малых молекул, меньших, чем у большинства сахарных цепей и липидов. Данные картирования и молекулярные структуры в формате файла MOL доступны на сайте www.метаболом.jp.

Графическое представление и вычисление пути. Метаболическая сеть E. coli представлена в виде ориентированного графа (далее метаболический граф), где узлы и ребра соответствуют метаболитам и их атомным сопоставлениям, соответственно (рис. 3). Графическое представление включает информацию на атомном уровне, так что каждый атом углерода, азота и серы можно проследить в сети. В зависимости от обратимости каждое атомарное отображение преобразовывалось в одно (если отображение было однонаправленным) или два (если отображение было обратимым) ребра графа.Кандидаты в пути были получены путем применения алгоритма кратчайших путей к метаболическому графу (10). Для вычисленной последовательности реакций набор атомных позиций, сохраняемых по всей последовательности, был подтвержден с использованием атомных сопоставлений и информации о симметрии метаболитов, как показано ниже.

Инжир.3.

Графическое представление пути биосинтеза орнитина. В биосинтезе орнитина l-орнитин (l-Orn) синтезируется из l-глутамата (l-Glu) с помощью пяти реакций. Красные стрелки указывают перенос углеродного скелета l-глутамата, синие стрелки указывают перенос ацетильной части, а зеленые стрелки указывают перенос атома азота от l-глутамата. ( Left ) В традиционной метаболической карте в каждой реакции участвуют несколько субстратов и продуктов, и их структурные отношения неявны.( Справа ) В нашем графическом представлении физически связанные метаболиты связаны атомными отображениями (красные и синие стрелки), и каждая реакция соответствует набору отображений (оранжевые ссылки). Обратите внимание, что сопоставление между l-глутаматом и N, -ацетил-1-глутаматом ( N, -Ace l-Glu) является общим для двух реакций (EC 2.3.1.1 и EC 2.3.1.35). Сопоставление l-орнитина и N, -ацетил-l-орнитина ( N, -Ace l-Orn) также является общим. p, фосфат; са, полуальдегид.

Мы используем пример на рис. 4, чтобы объяснить метод проверки путей. Примерная последовательность содержит два атомных сопоставления, одно из EC 1.1.1.38 между пируватом и l-малатом, а другое из EC 4.2.1.2 между l-малатом и фумаратом. Для углеродного положения исходного соединения, например, положения 0 в пирувате, его перенесенные положения через сопоставления были вычислены до конца последовательности реакций. На фиг. 4 положение 0 l-малата и положение 2 фумарата происходят из положения 0 пирувата (положения 6, 7 и 8 в l-малате соответствуют диоксиду углерода).При каждом переносе отображения информация о симметрии метаболита использовалась для распределения позиций-кандидатов в их эквиваленты: поскольку положение 2 в фумарате структурно эквивалентно положению 3 в том же соединении, оба положения соответствуют положению 0 в l-малате, а затем, в пирувате. Информация о структурной симметрии молекул, таким образом, необходима для проверки того, образует ли данная последовательность атомных отображений путь, и в нашем наборе данных информация о симметрии с учетом конфигураций (в D- или L-форме) и ароматичности была предварительно скомпилирована для все зарегистрированные метаболиты.Информация была использована ARM (доступной на www.metabolome.jp) для поиска путей между двумя заданными соединениями в метаболическом графе (10).

Рис.

Путь от пирувата к фумарату. Выделенные позиции показывают следы двух атомов углерода в пирувате (позиции 0 и 1). Поскольку две позиции в фумарате (2 и 3) эквивалентны, все выделенные позиции становятся эквивалентными, когда реакции считаются обратимыми.

Результаты

Всего 853 аннотации для метаболических генов E. coli составили 1004 формулы реакции в 614 подклассах ферментов ЕС. Эти реакции были преобразованы в 1230 атомных сопоставлений 906 метаболитов углеродного и азотного метаболизма. Из 1230 сопоставлений 1179 учитывали углерод-углеродные отношения между 905 метаболитами (единственным исключенным метаболитом был аммиак).Чтобы определить расстояние между доступными метаболитами, в атомном масштабе рассчитали кратчайший путь между всеми парами углеродсодержащих метаболитов. Распределение длины пути между всеми парами метаболитов показано на рис. 5. Когда путь не был обнаружен, длина принималась за 0 и исключалась из статистики. Когда обратимость реакций была приведена в соответствие с направлением стрелки в таблице биохимических путей Roche Applied Science, 362 реакции оказались необратимыми, и AL стал равным 8.4. Когда все ребра считались обратимыми, AL снизился до 8,0. В обеих интерпретациях длины рассчитанных путей дали одинаковое распределение. Таким образом, с нашей текущей метаболической информацией, AL сети E. coli остается ≈8, что намного больше, чем у случайного графа (18, 19). Таким образом, метаболический мир E. coli не мал с точки зрения путей биосинтеза / деградации на традиционной метаболической карте. Когда субстраты и продукты в одной реакции были полностью связаны и при расчете пути не учитывалась структурная информация (рис.1 нижний левый ), AL стал 3,2, то же самое значение, что сообщалось Jeong et al. (7).

Рис. 5.
Распределение длины пути. Закрашенные столбцы указывают совокупность путей при учете направления реакций (т. Е. Ориентированный график).Открытые столбцы указывают на популяцию, когда все реакции считаются обратимыми (неориентированный график).
Распределение исходящих градусов показано на рис. 6. Углекислый газ, 33, имеет наивысшую степень; далее в порядке степени идут пируват, 28; ацетил-КоА, 27; и АТФ и d-глюкоза, оба по 17. Степень определялась количеством структурных изменений, которое не равно количеству реакций, в которых появляется молекула. Например, когда молекула X расщепляется на две молекулы Y и Z во время реакции, мы подсчитали два ребра реакции: одно от X до Y , а другое от X до Z. На фиг. 3 степень l-глутамата равна 2 (один к N, -ацетил-1-глутамат, а другой к α-кетоглутарату), хотя молекула появляется в трех реакциях. Обратите внимание, что ребра могут быть общими для нескольких реакций в нашей схеме. Ребра между основными кофакторами, например, обратимое отображение между НАД и НАДН или отображение между АТФ и АДФ, преобладают в метаболических реакциях, но даже такое отображение представлено только двумя ребрами (для обоих направлений) в метаболическом графе. .
Рис. 6.
График распределения по степени. Степень соответствует количеству структурных изменений, а не частоте.
Обсуждение
В обычном графическом представлении степень узлов соответствует частоте метаболитов в формулах реакций (4-9).Однако их частое появление в реакциях не обязательно означает их биологическое значение. Более того, перевод общих названий, таких как l-аминокислота или алкоголь, на конкретные, может искажать статистику. С биохимической точки зрения лучшей альтернативой является изучение структуры структурных изменений метаболитов. Путем подсчета изменений паттернов для каждого метаболита, где он действует как субстрат, было определено, что наиболее универсальными метаболитами (концентраторами) являются углекислый газ, пируват, ацетил-КоА, АТФ, d-глюкоза и l-глутамат в указанном порядке (таблица 1).Биологическое значение этих метаболитов было признано ранее (4, 6). Поскольку структурная информация также необходима для поиска альтернативных метаболических маршрутов (20, 21) или для обнаружения подсетей (6, 9, 22-24), переоценка предыдущих подходов в нашем стиле может открыть новые перспективы.
По нескольким причинам неуместно оценивать масштабируемость с помощью нашего графического представления. Во-первых, предлагаемый метод представляет собой лишь количество структурных изменений без какого-либо количественного аспекта.Отображение между часто используемой парой субстрат-продукт рассматривается как сопоставление между менее используемой парой, хотя они явно имеют разные биологические роли и важность. Во-вторых, в нашем графе слишком мало ребер (и, следовательно, степеней). Предлагаемое представление в некотором смысле является сжатым описанием метаболической сети с акцентом только на структурах метаболитов. Информации о структурных изменениях субстратов недостаточно, чтобы полностью определить биологическое значение реакций.По той же причине трудно оценить эволюционное значение метаболитов или надежность сети из нашего представления. Даже когда определенное атомное отображение используется несколькими реакциями, это не означает, что атомное отображение (или его функция) компенсируется другими реакциями. В этом отношении наш метод должен использоваться в сочетании с другими информативными стратегиями.
Хотя мы собрали известные метаболические данные из нескольких источников, наши результаты выявили огромный дефицит метаболической информации о E.coli (17, 25). Поскольку d-глюкоза служит единственным источником углерода для E. coli , все атомы углерода в метаболитах должны быть доступны из d-глюкозы (26). Однако в наших расчетах, даже когда все реакции считаются обратимыми, все атомы углерода только половины метаболитов ( n = 454) достижимы из d-глюкозы. Этот результат частично связан с артефактом в нашем алгоритме поиска путей, поскольку он не позволяет одному и тому же соединению итеративно появляться в одном и том же пути.(Это ограничение назначается для ускорения вычислений. Подробности см. В ссылке 10.) В действительности, однако, многие атомы углерода могут стать доступными, пройдя цикл TCA и другие циклические пути. Однако изучение структуры структурных изменений метаболитов также показало, что половина метаболитов ( n = 484) имеет только одно структурное изменение или проявляется в одной реакции. Хотя существование таких «тупиковых» метаболитов не является аномальным, можно ожидать, что большее количество метаболитов будет участвовать во множественных реакциях.
Когда мы вычислили достижимость по крайней мере одного атома углерода, начиная с любого отдельного метаболита, 906 оцененных нами метаболитов были в основном разделены на две группы; примерно одна треть метаболитов ( n = 331) может достигать 10 или менее метаболитов, тогда как 400 может достигать> 540 метаболитов. В основном первая группа учитывает нефункциональные или изолированные реакции, отчасти потому, что система присваивания основана на числах EC, отчасти из-за недоступности атомных сопоставлений для определенных классов реакций и отчасти из-за нашего вычислительного артефакта, созданного с помощью запрещая циклические пути.Последняя, хорошо связанная группа образует центральную сеть, отвечающую за первичный метаболизм. Чтобы исследовать влияние такого дефицита на сетевой анализ, включая эту работу, мы должны завершить текущую аннотацию и предоставить соответствующие реакции, рассматривая информацию на атомарном уровне.
В заключение, обсуждения метаболических путей не должны основываться на топологии сети на уровне субстрата. Поскольку поверхностные связи на метаболических картах не всегда соответствуют путям, структурная информация метаболитов необходима для расчета биохимических путей.Наш анализ на атомном уровне дополняет практически любое исследование, связанное с метаболизмом, от аннотации генов до эволюции сети.
Благодарности
Я благодарю Юкико Наканиши (Intec Web и Genome Informatics Corporation) за обработку данных, Урсулу Петралию за редактирование рукописи и двух анонимных рецензентов за подробные комментарии, улучшившие окончательную версию.
Сноски
↵ * Электронная почта: arita {at} k.u-tokyo.ac.jp.
Этот документ был отправлен напрямую (Трек II) в офис PNAS.
Сокращение: AL, средняя длина пути.
Copyright © 2004, Национальная академия наук
Метаболизм может быть старше самой жизни и начинается спонтанно
Линда Геддес
Начальная точка ранней жизни?
Архив AF / Фото Алами
Набор химических реакций, спонтанно происходящих в ранней химической среде Земли, мог обеспечить основу, на которой возникла жизнь.
Открытие того, что версия цикла Кребса, которая встречается в большинстве живых клеток, может протекать в отсутствие клеточных белков, называемых ферментами, предполагает, что метаболизм старше самой жизни.
Метаболизм описывает дьявольски сложную сеть реакций, которые позволяют организмам генерировать энергию и молекулы, необходимые им для выживания, роста и воспроизводства.
Цикл Кребса, также известный как цикл трикарбоновой кислоты (ТСА), лежит в основе этой сети.Он описывает круговую цепочку реакций, которая генерирует предшественники аминокислот и липидов, используемых для построения белков и мембран, а также молекулы, которые помогают клетке производить свою энергию.
Но как вообще возник такой сложный цикл?
Одна идея состоит в том, что это началось только после того, как возникла РНК, фундаментальный строительный блок жизни. Метаболические реакции катализируются белками, называемыми ферментами, матрица для которых составляет РНК — по крайней мере, в современных клетках.
Однако существует проблема с этой гипотезой «мира РНК»: если бы реакции уже не происходили немедленно в ранних формах жизни и не обеспечивали им преимущество в выживании, тогда не было бы никакого избирательного давления, чтобы стимулировать эволюцию ферменты. Кроме того, сама РНК состоит из продуктов метаболизма.
Итак, альтернативное объяснение состоит в том, что цикл Кребса существовал с самого начала, и ранние формы жизни просто переняли его и разработали ферменты, чтобы сделать его более эффективным.
Однако все современные ферменты, катализирующие этот цикл, используют для этого очень разные механизмы. Идея о том, что тип простой неорганической молекулы, которая могла естественным образом существовать в ранних океанах, может катализировать такой разнообразный набор реакций, была однажды отвергнута сторонниками мира РНК как «призыв к магии».
Никаких фокусов
Маркус Ралсер из Института Фрэнсиса Крика в Лондоне и его коллеги, похоже, вытащили такую молекулу из шляпы, и никакой волшебной палочки не потребовалось.
Ральсер ранее показал, что два других важных метаболических пути — гликолиз и пентозофосфатный путь — могут катализироваться ионами металлов, присутствующими на ранней Земле, а не ферментами, которые катализируют их в современных клетках.
Но скептики идеи «метаболизм прежде всего» указали, что эти пути, кажется, идут только в одном направлении, тогда как на ранних этапах жизни потребовались бы оба, чтобы работать, и исходный материал для этих путей, глюкоза, вряд ли будет иметь существовали на ранней Земле.
Пока не сумев дать удовлетворительный ответ на эти проблемы, Ралсер переключил свое внимание на цикл Кребса. В отличие от глюкозы, химические вещества, участвующие в различных точках цикла Кребса, были обнаружены на метеоритах и в лабораторных воссозданиях ранних океанов Земли — так что мы знаем, что они были поблизости.
«Возможно, мы не сможем так легко решить, откуда берется глюкоза», — говорит Ралсер. «Но если мы сможем предоставить доказательства того, что цикл Кребса может возникать из одного неферментативного катализатора, то у нас будет очень веское доказательство того, что то, что мы говорим о происхождении метаболизма, верно. ”
Итак, его команда взяла химические вещества, участвующие в цикле Кребса, и подвергла их воздействию химикатов, которые должны были присутствовать в ранних океанических отложениях. Ничего не происходило, пока они не представили соединение под названием пероксидисульфат, источник высокореактивных агентов, называемых сульфатными радикалами.
Это запустило последовательность из 24 химических реакций, которые были очень похожи — хотя и не идентичны — тем, которые наблюдаются в сегодняшнем цикле Кребса.
«Самым удивительным является то, что одна молекула снова действует как катализатор для всех реакций, которые мы обнаружили», — говорит Ралсер.«Его простота невероятно захватывающая, потому что дает правдоподобное представление о том, как все могло начаться».
Сульфатные радикалы были бы обнаружены в изобилии возле гидротермальных источников, которые были предложены как возможные места зарождения жизни, или рядом с богатыми серой осадками.
Ральсер считает, что эти зашитые химические реакции послужили шаблоном, на котором эволюционный механизм мог бы строиться, когда он появился.
Незавершенный цикл
Однако цикл Кребса без ферментов, который наблюдал Ральсер, не является полным биохимическим циклом, как он действует в современных клетках.Это могло произойти позже, после того, как появились ферменты.
Кроме того, до сих пор было показано, что цикл, управляемый сульфатом, протекает только в одном направлении (окислительном). У некоторых видов цикл Кребса может также протекать в обратном направлении и способствовать включению CO ₂ в создание новых углеводов. Некоторые думают, что он мог быть вовлечен в раннюю фиксацию углерода, и в этом случае можно было бы ожидать, что цикл самопроизвольно повернется в том же направлении.
По мнению некоторых экспертов, пока исследователи не продемонстрируют обе эти вещи, они не могут утверждать, что метаболизм предшествовал клеткам и жизни.
«Это аккуратная статья, и результаты поразительны и осторожны», — говорит Ник Лейн, эволюционный биохимик из Университетского колледжа Лондона. «Но это строго окислительный цикл Кребса, который определенно не древний. Вероятно, он стал окислительным после подъема молекулярного кислорода в атмосфере.
«До этого был восстановительный цикл Кребса, который фиксировал CO ₂ с помощью H ₂, и который до сих пор обнаруживается у некоторых древних бактерий», — говорит Лейн. «Они вообще не моделируют восстановительный цикл Кребса.”
Более того, даже если все три основных метаболических пути — цикл Кребса, пентозофосфатный путь и гликолиз — могут протекать в отсутствие ферментов, остается вопрос, как возникли другие компоненты жизни.
«Используя один только метаболический путь, у вас есть очень хорошая отправная точка для жизни, но это не жизнь, а просто сеть химических реакций», — говорит Ралсер. «Вам также нужны такие вещи, как мембраны, чтобы сдерживать реакции, и генетический механизм, обеспечивающий наследование.
«Как собрать эти элементы вместе в одной среде и в неэкстремальных условиях и заставить их работать?» он спросил. «Это все еще большая проблема».
Ссылка на журнал: Nature Ecology & Evolution : DOI: 10.1038 / s41559-017-0083
Подробнее: Искра жизни: метаболизм происходит в лаборатории без клеток;
Первая жизнь: поиск первого репликатора
Подробнее по этим темам:
Общий обзор основных метаболических путей
Метаболизм — это набор химических реакций, которые происходят в клетке, которые позволяют ей продолжать жить, расти и делиться.Метаболические процессы обычно классифицируются как:
глюконеогенез — синтез глюкозы из более мелких перкурсоров, который будет использоваться мозгом.
Щелкните изображение, чтобы получить информацию о каждом пути
Метаболические пути взаимодействуют сложным образом, чтобы обеспечить адекватную регуляцию. Это взаимодействие включает ферментативный контроль каждого пути, метаболического профиля каждого органа и гормонального контроля.
Ферментативный контроль метаболических путей
Регуляция гликолиза
Метаболический поток при гликолизе можно регулировать по трем ключевым точкам:
гексокиназа: ингибируется глюкозой-6-P (ингибирование продукта)
фосфофруктокиназа : ингибируется АТФ и цитратом (что сигнализирует об изобилии промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты). Он также ингибируется H ⁺, что становится важным при анаэробиозе (молочная ферментация производит молочную кислоту, что приводит к снижению pH).Вероятно, этот механизм не позволяет клетке использовать весь свой запас АТФ в реакции фосфофрутокиназы, что предотвратит активацию глюкозы гексокиназой. Он стимулируется его субстратом (фруктозо-6-фосфат), АМФ и АДФ (которые сигнализируют об отсутствии доступной энергии) и т. Д.
пируваткиназа : ингибируется АТФ, аланином, свободными жирными кислотами и ацетил-КоА. Активируется фруктозо-1,6-бисфосфатом и AMP
Регуляция глюконеогенеза
Поток регулируется специфическими реакциями глюконеогенеза.Пируваткарбоксилаза активируется ацетил-КоА, что сигнализирует об изобилии промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты, , то есть , о снижении потребности в глюкозе.
Регулирование цикла лимонной кислоты
Цикл лимонной кислоты регулируется в основном доступностью субстрата, ингибированием продукта и некоторыми промежуточными продуктами цикла.
пируватдегидрогеназа: ингибируется ее продуктами, ацетил-КоА и НАДН
цитратсинтаза : ингибируется ее продуктом, цитратом.Он также ингибируется НАДН и сукцинил-КоА (которые сигнализируют об изобилии промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты).
изоцитратдегидрогеназа и α-кетоглутарат дегидрогеназа : как и цитрат-синтаза, они ингибируются НАДН и сукцинил-КоА. Изоцитратдегидрогеназа также ингибируется АТФ и стимулируется АДФ. Все вышеупомянутые дегидрогеназы стимулируются Ca ²⁺. Это имеет смысл в мышцах, поскольку высвобождение Ca ²⁺ из саркоплазматической сети вызывает сокращение мышц, что требует большого количества энергии.Таким образом, один и тот же «второй посланник» активирует энергозатратную задачу , а — средства для производства этой энергии.
Регулирование цикла мочевины
Карбамоилфосфатсинтетаза стимулируется N-ацетилглутамином, который сигнализирует о наличии большого количества азота в организме.
Регуляция обмена гликогена
Печень содержит гексокиназу ( гексокиназа D или глюкокиназа ) с низким сродством к глюкозе, которая (в отличие от «обычной» гексокиназы) не подлежит ингибированию продуктом.Следовательно, глюкоза фосфрилируется в печени только тогда, когда она присутствует в очень высоких концентрациях (, т.е. после еды). Таким образом, печень не будет конкурировать с другими тканями за глюкозу, когда этого сахара недостаточно, а будет накапливать высокие уровни глюкозы для синтеза гликогена сразу после еды.
Регуляция обмена жирных кислот
Движение ацил-КоА в митохондрии является решающим фактором регуляции. Малонил-КоА (который присутствует в цитоплазме в больших количествах, когда метаболическое топливо в изобилии) ингибирует карнитинацилтрансферазу, тем самым предотвращая проникновение ацил-КоА в митохондрии.Кроме того, 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназа ингибируется НАДН, а тиолаза ингибируется ацетил-КоА, так что жирные кислоты не будут окисляться, когда в клетке имеется много энергоемких субстратов.
Регуляция пентозофосфатного пути
Метаболический поток через пентозофосфатный путь контролируется активностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, которая контролируется доступностью NADP ⁺.
Мозг
Обычно нейроны используют только глюкозу в качестве источника энергии. Поскольку мозг хранит очень небольшое количество гликогена, ему требуется постоянный запас глюкозы. Во время длительного голодания он становится способным окислять кетоновые тела.
Печень
Поддержание достаточно постоянной концентрации глюкозы в крови — одна из основных функций печени. Это достигается за счет глюконеогенеза, синтеза и распада гликогена. Он синтезирует кетоновые тела, когда много ацетил-КоА. Это также место синтеза мочевины.
Он синтезирует жирные кислоты и хранит их в виде триацилглицеринов. Глюкагон активирует гормоночувствительную липазу, которая гидролизует триацилглицерины с образованием глицерина и жирных кислот. Затем они попадают в кровоток в виде липопротеинов.
Мышцы используют глюкозу, жирные кислоты, кетоновые тела и аминокислоты в качестве источника энергии. Он также содержит запас креатинфосфата, соединения с высоким потенциалом переноса фосфата, которое способно фосфорилировать АДФ до АТФ, тем самым производя энергию без использования глюкозы. Креатина в мышцах хватает на 3-4 секунды нагрузки. По истечении этого периода мышца использует гликолиз, сначала анаэробно (поскольку он намного быстрее, чем цикл лимонной кислоты), а позже (когда повышенная кислотность замедляет фосфофрутокиназу настолько, чтобы цикл лимонной кислоты стал неограничивающим) в аэробных условиях. .
Почки
Он может осуществлять глюконеогенез и выделять глюкозу в кровоток. Он также отвечает за выведение мочевины, электролитов и т. Д. Метаболический ацидоз может быть усилен действием цикла мочевины, поскольку синтез мочевины (который происходит в печени) использует HCO ₃ ^—, тем самым еще больше понижая pH крови. В этих условиях азот может быть устранен совместным действием почек и печени: избыток азота сначала включается в глутамин с помощью глутаминсинтетазы. Затем глутаминаза почек расщепляет глутамин с образованием глутамата e NH ₃, который немедленно выводится почками. Этот процесс позволяет вывести азот, не влияя на уровень бикарбоната в крови.
Биохимия, Дональд Воет и Джудит Воет
Отличный текст. В нем представлена биохимия с частыми ссылками на органическую химию и биохимическую логику. Рекомендуется для студентов, изучающих биохимию, химию и фармацевтику.
Биохимия, Stryer
Широко используемый классический текст, часто обновляемый и переизданный.
Учебник биохимии с клиническими корреляциями, Томас Девлин
Настоятельно рекомендуется студентам сестринского дела, медицины, стоматологии и т. д. Множество примеров применения биохимических знаний в клинических случаях.
Принципы of Biochemistry, Lehninger
Широко используемый классический текст, часто обновляемый и переизданный.
Метаболический синдром: что это такое и можно ли его обратить?
С годами может казаться, что проблемы со здоровьем накапливаются постоянно — одна за другой.
Может быть, это началось с предостерегающих предупреждений вашего врача о вашем уровне сахара в крови и вашем весе, но теперь он или она официально обеспокоены преддиабетом и ожирением (особенно лишним весом на вашей талии), а также вашим кровяным давлением, липидами или холестерином. уровни.
Упоминается термин «метаболический синдром», и вы сразу же задаетесь вопросом: что такое метаболический синдром?
«Метаболический синдром, также известный как синдром инсулинорезистентности или синдром X, представляет собой комбинацию нескольких состояний, которые вместе повышают риск развития диабета и сердечных заболеваний», — говорит доктор Карла Сент-Андре, эндокринолог из Houston Methodist.
Его распространенность растет во всем мире, и около трети населения США страдает метаболическим синдромом.Риск одинаков у мужчин и женщин.
Метаболический синдром включает следующие проблемы со здоровьем:
Повышенный уровень сахара в крови (гипергликемия)
Избыточный жир вокруг талии (висцеральное ожирение)
Высокое артериальное давление (гипертония)
Высокий уровень триглицеридов
Низкий уровень хорошего холестерина
«Если ваш врач диагностирует у вас метаболический синдром, важно принять меры. С помощью изменения образа жизни и приема лекарств метаболический синдром можно обратить вспять, что снизит риск развития более серьезного состояния здоровья.«
Независимо от того, есть ли у вас метаболический синдром в семейном анамнезе или вам только что поставили диагноз, вот все, что вам нужно знать, чтобы лучше понять это состояние, и пять шагов, которые вы можете предпринять, чтобы предотвратить или потенциально обратить его вспять.
Чем опасен метаболический синдром?
Метаболический синдром характеризуется состоянием клеточной резистентности к инсулину, гормону, важному для превращения сахара, который вы едите, в энергию, необходимую для подпитки вашего тела.
«Помимо других очень важных функций, инсулин помогает сахару из кровотока попадать в клетки, где он затем сохраняется или превращается в энергию.Но если ваши клетки становятся менее восприимчивыми к инсулину, сахару будет труднее попасть в ваши клетки, что приведет к высокому уровню сахара в вашем кровотоке », — объясняет доктор Сент-Андре.
Это снижение чувствительности к инсулину приводит к хроническому системному воспалению и может иметь другие драматические последствия для вашего тела, в том числе:
Повреждение кровеносных сосудов
Прибавка в весе
Ухудшение инсулинорезистентности
«Увеличение веса, особенно чрезмерное увеличение висцерального жира, еще больше усугубляет воспаление, поскольку этот тип жира также является провоспалительным», — добавляет д-р.Святой Андре.
В конечном итоге метаболический синдром связан с широким спектром заболеваний, в том числе:
Сахарный диабет 2 типа
Высокое кровяное давление
Ожирение
Болезнь сердца
Жировая болезнь печени
Камни в желчном пузыре
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ)
Обструктивное апноэ сна
Подагра
Как диагностируется метаболический синдром?
Чтобы диагностировать метаболический синдром, нужно больше, чем просто высокий уровень сахара в крови или слишком много жира на животе. Это потому, что этот синдром на самом деле представляет собой группу метаболических нарушений, и у человека должно быть несколько проблем со здоровьем, чтобы его диагностировали.
Критерии метаболического синдрома включают наличие:
Нарушение глюкозы натощак (высокий уровень сахара в крови) — 100 мг / дл или выше
Избыточный абдоминальный жир — ИМТ 30 или выше и / или окружность талии более 40 дюймов для мужчин и 35 дюймов для женщин
Высокое кровяное давление — 135/80 мм рт. Ст. Или выше
Повышенные триглицериды — 150 мг / дл или выше
Низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), также известного как хороший холестерин — менее 40 мг / дл для мужчин и менее 50 мг / дл для женщин
«Если человек соответствует трем из этих пяти критериев, считается, что он или она страдает метаболическим синдромом», — говорит д-р.Сен-Андре.
Обратим ли метаболический синдром?
Сам по себе метаболический синдром может не сопровождаться какими-либо симптомами, но серьезные заболевания, которые незаметно возникают при этом синдроме, могут привести к очень серьезным и катастрофическим осложнениям.
Например, симптомы диабета могут варьироваться от неудобных (повышенная жажда и потребность в мочеиспускании) до более серьезных (нечеткое зрение, плохое заживление ран и повышенный риск инфекций). И давайте не будем забывать о повышенном риске сердечных заболеваний, которые являются основной причиной смерти в США.С.
«Существует несколько факторов риска развития метаболического синдрома, многие из которых можно изменить, что позволяет предотвратить или обратить вспять этот синдром, если необратимое клеточное повреждение еще не было вызвано», — объясняет доктор Сент-Андре.
Однако доктор Сент-Андре добавляет, что если в вашей семье есть несколько состояний, связанных с этим синдромом, например, диабет 2 типа или ожирение, вам нужно будет больше работать, чтобы предотвратить это, чем человеку, у которого нет генетической предрасположенности.
И, если у вас уже есть серьезные повреждения сердца, кровеносных сосудов и других органов, метаболический синдром обратить вспять гораздо сложнее.
«Вот почему чрезвычайно важно предотвратить метаболический синдром или как можно раньше обратиться за лечением, если он уже присутствует», — говорит доктор Сент-Андре.
Если ваш врач предупреждает вас или диагностирует метаболический синдром, подумайте о том, чтобы предпринять следующие важные шаги для его предотвращения или обращения:
1. Похудеть и / или поддерживать нормальный вес
Исследование Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек показало, что даже небольшая потеря веса — от 5 до 7% веса тела — может снизить риск развития диабета более чем наполовину.
«В частности, висцеральный жир, обнаруженный вдоль талии, способствует системному воспалению, поэтому важно уменьшить его», — объясняет доктор Сент-Андре. «Обычные способы уменьшить жир — диета и упражнения — также помогут вам избавиться от провоспалительного висцерального жира».
Когда дело доходит до похудения, подумайте о сочетании кардио-упражнений продолжительностью не менее 30 минут пять дней в неделю и двух-трех дней силовых тренировок. Кардио может помочь вам сжечь много калорий во время тренировки, а мышцы, построенные во время силовых тренировок, могут помочь повысить ваш метаболизм, чтобы вы сжигали калории, даже когда вы не тренируетесь.
«Силовые тренировки не должны быть такими пугающими, как кажется. Я рекомендую начинать с упражнений с собственным весом, которые представляют собой движения, в которых используется вес вашего собственного тела, чтобы помочь улучшить вашу силу», — добавляет доктор Сент-Андре.
2. Ешьте здоровую пищу
Здоровая диета может помочь вам избежать скачков сахара в крови, снизить артериальное давление и похудеть — все это может помочь предотвратить или избавиться от метаболического синдрома.
«Здоровая диета включает в себя большое количество фруктов и овощей, цельнозерновые продукты, богатые клетчаткой, умеренное количество ненасыщенных жиров и нежирных источников белка, таких как рыба, курица, яйца и бобы», — говорит доктор.Святой Андре.
В здоровом питании есть продукты, которые стоит ограничить, например:
Сладкие напитки и закуски
Блюда с высоким содержанием соли
Нездоровые жиры, такие как насыщенные жиры и трансжиры
Спирт
3.
Больше двигаться, меньше сидеть
Вы не поверите, но отсутствие физической активности (обычно измеряемое по тому, сколько человек сидит каждый день) связано с метаболическим синдромом и диабетом.
Итак, пора спросить себя: ты слишком много сидишь?
«Физическая активность имеет ряд преимуществ для здоровья, включая снижение риска сердечных заболеваний и потери веса», — говорит д-р.Святой Андре. «Рекомендуемое количество ежедневной физической активности — 30 минут упражнений, и это может быть так же просто, как ежедневная быстрая прогулка и решение подняться по лестнице над лифтом».
4. Знайте историю болезни своей семьи
Метаболический синдром, а также некоторые индивидуальные состояния, входящие в его состав, могут на самом деле «протекать в вашей семье» — это означает, что унаследованные вами гены могут влиять на ваш риск развития этого синдрома.
«Хотя некоторые факторы риска можно изменить, генетическую предрасположенность к метаболическому синдрому изменить нельзя. Это не означает, что у вас разовьется этот синдром, это просто означает, что у вас может быть больше шансов, особенно если вы не предпримете описанных выше шагов, чтобы снизить риск », — говорит доктор Сент-Андре.
Самый простой способ узнать, есть ли у вас генетическая предрасположенность к этому синдрому, — это узнать историю здоровья вашей семьи.
5. Будьте на высоте
Если у вас диагностирован метаболический синдром, ваш врач может направить вас к специалисту, например к эндокринологу — врачу, специализирующемуся на эндокринных расстройствах, таких как диабет, — или к кардиологу.
Убедитесь, что вы регулярно посещаете своего врача или специалиста, принимаете любые лекарства, которые он может прописать, и продолжайте выбирать образ жизни, указанный выше, чтобы вы могли контролировать свое состояние как можно лучше », — говорит доктор Сент-Андре.
Метаболический синдром — familydoctor.org
Если у вас уже есть метаболический синдром, выбор здорового образа жизни может помочь снизить риск сердечных заболеваний и других проблем со здоровьем. Если изменение образа жизни само по себе не может контролировать факторы риска сердечных заболеваний, такие как высокое кровяное давление, врач может прописать вам лекарство.
Поддерживайте здоровый вес.
Ваш врач может измерить ваш индекс массы тела (ИМТ), чтобы определить здоровый вес для вашего роста. Он или она может помочь вам составить план, как похудеть, если у вас избыточный вес, и поддерживать его с помощью здорового питания и регулярных физических нагрузок. Особенно вредно переносить лишний вес в животе. Потеря этого веса или его замена на мышечную массу улучшит здоровье.
Увеличьте физическую активность.
Отсутствие активности — один из самых больших факторов риска сердечных заболеваний.Важно регулярно заниматься спортом. Начните с разговора со своим семейным врачом, особенно если вы какое-то время не проявляли активности. Возможно, вам придется начать с легких упражнений, например, ходьбы. Затем вы можете постепенно увеличивать интенсивность и продолжительность упражнений. Хорошая цель для многих людей — тренироваться 4-6 раз в неделю по 30-60 минут за раз. Минимум 150 минут в неделю лучше всего для хорошего здоровья. Кроме того, для здоровья также рекомендуется 2 дня тренировок с отягощениями или силовых тренировок в неделю.Ваш врач может помочь вам поставить цель, которая подходит именно вам.
Соблюдайте здоровую диету.
В сочетании с физическими упражнениями здоровая диета может помочь вам похудеть, снизить уровень холестерина и улучшить функции организма. Пища с высоким содержанием пищевых волокон должна быть регулярной частью вашего рациона. Вы должны съедать несколько порций фруктов, овощей и цельнозернового хлеба каждый день. Кроме того, ограничьте количество насыщенных жиров, трансжиров, натрия (соли) и сахара в своем рационе.
Не кури.
Если вы курите, ваш врач может помочь вам составить план отказа и посоветовать, как избежать повторного курения. Если вы не курите, не начинайте!
Обзор — от метаболизма болезней к точной медицине
В клеточной и молекулярной биологии метаболизм — единственная система, которую можно полностью смоделировать в масштабе генома. Биология метаболических систем предлагает мощные инструменты абстракции для моделирования всех известных метаболических реакций в клетке, обеспечивая тем самым моментальный снимок, близкий к ее наблюдаемому фенотипу.В этом обзоре мы рассматриваем 15 лет моделирования метаболизма человека. Мы показываем, что, хотя за последние пять лет не произошло значительных улучшений в размерах наборов генов и метаболитов в моделях метаболизма человека, их точность быстро растет. Мы также описываем, как метаболические модели для конкретных состояний, тканей и пациентов проливают свет на клеточно-специфические изменения, происходящие в метаболической сети, что позволяет прогнозировать биомаркеры метаболизма заболевания. Наконец, мы обсудим текущие проблемы и будущие перспективные направления в этой области исследований, включая машинное / глубокое обучение и точную медицину.В эпоху омики профилирование пациентов и биологических процессов с многомерной точки зрения становится все более распространенным и менее дорогостоящим. Начиная с многомерных данных, собранных у пациентов, и исследований N-of-1, в которых отдельные пациенты составляют разные тематические исследования, методы построения моделей и интеграции данных используются для создания моделей для конкретных пациентов. В сочетании с современными методами машинного обучения это позволит охарактеризовать фенотип заболевания каждого пациента и предложить решения для точной медицины, что приведет к профилактической медицине, сокращению лечения и in silico клинических испытаниях.
1. Введение
С появлением биоинформатики и вычислительной биологии вычислительные и математические методы могут обеспечить точное моделирование биологических процессов. Наиболее широко используемые подходы к анализу данных omics в основном сосредоточены на геномике, транскриптомике и протеомике с помощью дифференциальной экспрессии или анализа коэкспрессии на основе сети. Однако сами по себе гены и их экспрессия не всегда являются надежным индикатором клеточного фенотипа. При характеристике фенотипического результата, полагаясь исключительно на профили экспрессии гена или белка, упускается из виду сильно нелинейное взаимодействие между этими биологическими слоями.Такие подходы часто упускают из виду метаболический уровень, густую сеть биохимических реакций, происходящих в клетке с целью преобразования питательных веществ в энергию и строительные блоки клетки.
Будучи наиболее хорошо охарактеризованной сетью в биологических системах, а также наиболее близкой к фенотипу, метаболизм, возможно, является лучшим индикатором физиологического состояния клетки [1]. Когда-то считавшийся лишь пассивным результатом состояния клетки, теперь он широко признан как основной фактор, влияющий на клеточное поведение.В частности, он играет ключевую роль в ряде заболеваний, включая диабет, нейродегенеративные заболевания и рак, отличительным признаком которых теперь считается изменение метаболизма [2].
Недавняя доступность высокопроизводительных данных о нескольких уровнях биологической организации (омики) позволяет картировать клеточные процессы на уровнях генов, мРНК, белков и метаболитов (рис. 1). В одном эксперименте эти измерения часто производятся как на уровне «генотипа» (т.е. относящиеся к генетическим элементам в геноме), так и на уровне «фенотипа» (форма и функция клетки).Фундаментальным вопросом системной биологии является определение и понимание взаимосвязи генотип-фенотип [3]. Механистическая связь между генотипом и фенотипом обеспечивается моделями метаболизма в масштабе генома, которые содержат все известные биохимические реакции, происходящие в клетке. Такие модели были созданы с учетом десятилетий исследований в области биохимии и в большинстве случаев способны предсказать клеточный фенотип с высокой точностью.

Моделирование на основе ограничений — наиболее широко используемый подход для моделирования поведения метаболизма, часто предполагающий, что клетки должны выполнять заданную задачу (например,g., производство, рост или пролиферация АТФ) или для оптимизации продукции данного соединения. Такие модели имеют два основных преимущества: во-первых, они не нуждаются в динамических или кинетических данных, поскольку они основаны на балансе масс в метаболической сети; во-вторых, они подходят для интеграции различных атомных слоев в масштабе генома, чтобы улучшить их прогностические характеристики. В частности, были предложены методы многомерной «вертикальной» интеграции, включающие атомные слои (в основном транскриптомику и протеомику) [4–6].И наоборот, методы «горизонтальной» интеграции были сосредоточены на моделировании различных сред, рака или условий роста, исходя из одной и той же модели [7–11]. Такая мультиомная интеграция в моделях в масштабе генома обеспечила механистическую связь между генотипом и их фенотипическими наблюдаемыми [12-15]. Это ключевая дополнительная особенность, которой обладают такие модели по сравнению с исследованиями полногеномных ассоциаций (GWAS), которые способны связывать вариации генов с фенотипическими признаками, но не дают механистического объяснения наблюдаемых ассоциаций [16].
В этом обзоре мы сосредоточены на биологии метаболических систем и, в частности, на моделировании метаболизма человека. Изначально испытанная и подтвержденная с помощью микроорганизмов, биология метаболических систем в настоящее время получает широкое распространение в тканях человека и биомедицинских приложениях [17]. Мы предоставляем всесторонний обзор метаболических моделей, разработанных на сегодняшний день для клеток человека, обсуждая их сильные и слабые стороны. Мы показываем, что основное внимание в сообществе метаболического моделирования сместилось с увеличения размера моделей — «подхода, ориентированного на размер модели», часто за счет надежности прогнозов, — на командные подходы к курированию, при которых алгоритмы заполнения пробелов и обширное ручное управление повышает надежность прогнозов без необходимости увеличения (а на самом деле часто уменьшения) количества компонентов в модели.Мы также описываем ключевые истории успеха, текущие проблемы и будущие направления в области моделирования метаболизма человека, включая интеграцию с методами машинного обучения и точной медициной.
2. Биология метаболических систем
Понимание роли отдельных компонентов в биологической системе — важный шаг для выяснения или прогнозирования ее поведения. Однако одной из основных тем в системной биологии является комплексное исследование этих систем. Фактически, изучение взаимодействий между различными компонентами также дает представление о функционировании и поведении компонентов, взятых независимо [18].
Метаболизм — это самая большая полностью описанная биологическая сеть. Это суррогат фенотипа, способный выявить фенотипические изменения, вызванные единичными или комбинированными омиками или физиологическими факторами. Он также имеет то преимущество, что является единственной системой, которую можно полностью смоделировать в масштабе генома. В результате он играет центральную роль в выяснении связи генотип-фенотип. Системные подходы успешно применялись в течение последнего десятилетия для исследования метаболических сетей, состоящих из набора химических реакций и пула метаболитов.Первые примеры метаболической системной биологии появились в 1999 г. и были сосредоточены на моделировании, соединении и моделировании нескольких клеточных процессов [19]. Полноклеточное моделирование, названное «большой проблемой 21 века», по-прежнему является активной областью исследований [20–24]. В биологии метаболических систем значение моделирования клеточного метаболизма не только в объяснении биологического процесса, но и в прогнозировании. Модель может использоваться для выдвижения гипотез, которые можно проверить, или для выявления неожиданного поведения, которое может быть дополнительно исследовано in vitro .
Существуют различные методы моделирования метаболической системы: стационарный анализ (например, FBA) включает набор линейных уравнений, а кинетическое моделирование включает обыкновенные дифференциальные уравнения (ODE). Каждая переменная представляет собой изменение концентрации метаболита в динамическом или устойчивом состоянии, где концентрация зависит от скорости реакций, которые производят и потребляют этот метаболит [25]. Кинетические модели не предполагают установившегося состояния и поэтому могут моделировать высокодинамичные механизмы, включая аллостерическую и посттрансляционную регуляцию, концентрации метаболитов и термодинамику.Такие системы на основе ОДУ содержат большое количество уравнений (дифференциальных или алгебраических) и требуют уникальных значений кинетических параметров. Они очень эффективны при прогнозировании поведения небольших систем, где можно собрать достаточно экспериментальных данных для калибровки модели и оценки параметров [26]. Кроме того, в отличие от стандартных методов, основанных на FBA, кинетика реакции может быть учтена, а концентрации метаболитов могут быть смоделированы в явном виде, и, следовательно, данные внутриклеточной метаболомики могут быть интегрированы напрямую [27].
Однако для больших систем использование кинетического моделирования остается проблематичным. Растущий спрос на анализ в масштабе генома на системном уровне в последнее время привел к широкому использованию моделей устойчивого состояния на основе ограничений и их расширений в нестационарном состоянии. Этому также способствовало увеличение доступности мультиомных данных и фенотипической информации, которые используются для динамического ограничения модели и, следовательно, часто компенсируют отсутствие регуляторного и кинетического моделирования.
После ряда успешных попыток построения многомасштабных кинетических моделей и моделей, основанных на ограничениях [28, 29], достижение правильной комбинации (и, следовательно, компромисса) кинетического моделирования и допущений о стационарном состоянии, вероятно, станет следующим шагом для метаболического модельное сообщество. Такие методы, как нестационарный FBA (uFBA) [4], были недавно разработаны для ослабления предположения о стационарном состоянии в моделях в масштабе генома с целью моделирования динамических клеточных состояний, происходящих из изменений концентрации внутренних метаболитов.Также был предложен подход к интеграции кинетики реакций с устойчивыми метаболическими сетями, при котором информация о метаболитах, общих для различных реакций, в масштабе генома используется для информирования о взаимодействиях между реакциями и прогнозирования концентраций метаболитов в подходе сетевой кинетики [30]. . В более общем плане, из-за более широкого диапазона прогнозов, которые кинетические модели могут выполнять по сравнению с подходами в установившемся режиме, их расширение в сторону масштаба генома или использование информации, полученной из моделирования моделей в масштабе генома, является многообещающим направлением, которое увеличит их пространственное и временное разрешение. .
2.1. Метаболические модели в масштабе генома
Модели метаболизма в масштабе генома содержат все известные метаболические реакции в организме и поэтому могут служить функциональными базами данных клеточно-специфического метаболизма. Модель в масштабе генома строится с использованием следующего процесса. Сначала создается предварительная реконструкция, начиная с генома и включая все кодируемые геномом метаболические реакции. Черновой вариант реконструкции также включает аннотированные данные о ферментах, реакциях и путях из таких баз данных, как KEGG [31], BioCyc [32] и BRENDA [33].Также включены подробные сведения о том, какие гены контролируют каждую реакцию. Затем последовательность шагов ручного курирования улучшает черновую реконструкцию, собирая доказательства, подтверждающие или опровергающие наличие реакции в сети организма.
Построение модели в масштабе генома представляет собой отправную точку для анализа баланса потоков (FBA, см. Следующие подразделы). Наконец, модель запускается и проверяется путем сравнения ее прогнозов с существующими экспериментальными результатами, и проводятся новые эксперименты in silico для дальнейшего улучшения и проверки модели.Для получения более подробной информации о том, как построить метаболическую модель из последовательности ДНК организма, читатель может найти полные протоколы [34–36].
Большинство моделей в масштабе генома аннотированы тщательно подобранными ассоциациями ген-белок-реакция (правила GPR), связывающими гены с ферментами (рис. 2). Такие аннотации открывают путь для наложения многомерных данных на модели, используя их в качестве omic-каркасов (см. Раздел 2.3). Поскольку омические данные могут быть количественно определены численно и в зависимости от состояния, ткани и пациента (например,g., транскриптомные профили, уровни белка и концентрации метаболитов), модели с правилами GPR могут служить базой для создания персонализированных метаболических моделей. Например, персонализированные прогнозы с использованием таких моделей могут привести к точной фенотипической характеристике пациентов (см. Раздел 4).

2.2. Моделирование на основе ограничений и анализ баланса потоков
Анализ баланса потоков (FBA) — это наиболее широко используемый метод на основе ограничений для прогнозирования распределений потоков и сетевых возможностей в моделях в масштабе генома [37]. FBA оказалась полезной благодаря своей способности обрабатывать большие сети и прогнозировать распределение потоков в масштабе генома. Он требует информации о биохимических реакциях и стехиометрических коэффициентах, но не включает кинетические параметры. Это делает его хорошо подходящим для исследований метаболической инженерии, которые идентифицируют и характеризуют оптимальные нарушения, такие как различные субстраты или генетические вмешательства (например, нокауты), ведущие к обязательной связи между скоростью роста и избыточной продукцией желаемого метаболита [38–42].В целом FBA — мощный инструмент для прогнозирования поведения клеток в различных метаболических условиях.
FBA — это метод линейного программирования, который моделирует установившееся состояние в сети химических реакций [43]. FBA-представление модели в масштабе генома построено на основе стехиометрической матрицы, содержащей стехиометрические коэффициенты каждого метаболита (в строках) в каждой реакции сети (в столбцах). Стехиометрический коэффициент метаболита в данной реакции положительный, если метаболит образуется в результате реакции, и отрицательный, если он потребляется.Недоопределенная линейная система уравнений определяется из стехиометрической матрицы, где неизвестные представлены вектором скоростей потока реакции. Дополнительные ограничения включены как нижняя и верхняя границы потоков в (). Они учитывают рост или физиологическое состояние и могут использоваться для включения данных омиков. Одна или несколько клеточных целей (обычно связанных с ростом или энергией, например, биомасса или АТФ) или их линейная комбинация, наконец, выбираются для максимизации или минимизации при вышеупомянутых ограничениях, таким образом решая линейную программу.
FBA, таким образом, основывается на двух основных предположениях: (i) гомеостатическое предположение: организм достиг устойчивого состояния, при котором концентрации метаболитов постоянны, а набор питательных веществ постоянно преобразуется для производства биомассы. (Ii) (многоуровневая) оптимальность : в каждом состоянии организм стремится максимизировать одну или несколько целей, обычно связанных с ростом, производством биотехнологических соединений (например, ацетатным обменом) и важными молекулами, несущими энергию (например, АТФ).
FBA широко используется в системной биологии для количественной оценки всего метаболического устойчивого состояния клетки и расчета распределения ее потока. Рассмотрены все известные метаболические реакции в данной клетке, и они математически описаны таким образом, чтобы можно было моделировать различные состояния и конфигурации сети химических реакций. Интуитивно, стационарные ограничения, используемые в FBA, можно рассматривать как законы Кирхгофа, применяемые к любому узлу, представляющему метаболит в сети: поток через каждый метаболит в сети должен быть постоянным, а именно входной поток должен равняться выходному потоку.Комбинация стационарных ограничений и ограничений пропускной способности на потоки реакции представляет собой систему линейных однородных уравнений и неравенств; таким образом, его пространство решений представляет собой выпуклый многогранный конус, представляющий допустимые распределения потоков.
Предположения FBA и сведение проблемы к линейной программе могут вызвать некоторые ограничения. Во-первых, включение или прогнозирование концентраций метаболитов является сложной задачей и требует динамического FBA [44], ослабления устойчивого состояния [4], методов суммирования потоков [45] или термодинамических подходов [46].Во-вторых, надежность распределений потоков сильно зависит от выбранной целевой функции (см. Раздел 2.4), от качества реконструкции и от метода, используемого для получения решения. Регуляризованные методы FBA помогают решить эту проблему, как обсуждается далее в этом разделе и в разделе 5. Наконец, FBA не обладает способностью непосредственно моделировать регуляторные эффекты или посттранскрипционную регуляцию уровней экспрессии. Аналогичным образом, изменения, происходящие в течение быстрых переходных процессов (например, возмущения в микросреде клетки), не могут быть смоделированы динамически, но могут быть аппроксимированы пошагово до / после моделирования [47]. Хотя правило установившегося состояния было оспорено, и были предложены вероятностные подходы для ослабления равенства установившегося состояния [48], это предположение позволяет использовать линейные системы и линейное программирование, снижая вычислительные требования и обеспечивая быстрое моделирование масштабов генома. модели в различных условиях роста или физиологических условиях.
При решении линейных программ для FBA разные решатели могут давать разные решения из-за различий в численной реализации и существования множества альтернативных оптимальных решений [49–51].Хотя значение целевой функции одинаково во всех оптимальных решениях, другие скорости потока могут варьироваться. Поэтому наличие уникального решения важно, когда полное распределение потока используется для дальнейшего анализа или в качестве функции алгоритмов прогнозирования. Чтобы избежать вырожденных решений, предоставляемых стандартными подходами FBA, был предложен экономичный FBA (pFBA) с целью минимизировать общий поток, переносимый метаболической сетью после максимизации основной цели [52]. Однако в некоторых случаях pFBA дает менее правдоподобные результаты в центральном углеродном метаболизме и в гликолитическом пути по сравнению со стандартными методами FBA [53]. Кроме того, pFBA использует L1-норму (минимизацию суммы абсолютных значений потока), которая не гарантирует уникального решения, поскольку оно не является строго выпуклым [54]. Для решения таких задач минимизации с гарантией единственности решения вместо этого следует использовать L2-норму (минимизация суммы квадратов значений потока). Дополнительные подходы для облегчения проблемы альтернативных оптимальных решений включают геометрический FBA [55] и выборку [56].
Доступно несколько инструментов для реконструкции метаболической модели, моделирования на основе ограничений, FBA и связанных анализов. К ним относятся COBRA [57], его версия Python COBRApy [58], RAVEN [59], PathwayTools [60] и FAME [61]. Полный список можно найти в соответствующих обзорах и сравнительных статьях [62, 63].
2.3. Анализ мультиомного баланса потока
Хотя некоторые биологические результаты могут быть выяснены с помощью одномомного анализа (например, белок-белковое взаимодействие или генные сети), подавляющее большинство фенотипических наблюдаемых явлений является результатом более полных взаимосвязей между множественными омиками [64]. Регуляторные механизмы также имеют место на разных атомных уровнях (включая транскрипцию, трансляцию и метаболические реакции). Сложное взаимодействие между этими уровнями отвечает за поведение клеток. Для интеграции одномерных сетей был предложен многомерный анализ, основанный на коэкспрессии или сетях взаимодействия [65]. Однако в таких методах часто не учитываются механистические связи между атомными слоями, полученные из предшествующих молекулярных знаний.
Идея мультиомного FBA заключается в том, что, отображая атомные данные на in silico моделях метаболизма, можно получить обогащенное метаболизмом представление любого заданного омического профиля.В этом контексте, а также позволяя моделировать большие, обычно в масштабе генома, системы за несколько секунд процессорного времени, FBA также имеет то преимущество, что облегчает введение дополнительных ядерных слоев экспериментальных данных, которые могут быть наложены на модель. , используя правила GPR или аннотации метаболитов, чтобы наложить ограничения на границы потока. Омино-информированные метаболические модели рассматривают механистические отношения между омиками, поэтому правильно представляют априорную информацию, имеющуюся в биохимических сетях [66].Мультиомный FBA позволяет определить важность гена или фермента через его прогнозируемую функцию, что позволяет избежать приближений или статистических методов, просто основанных на значении уровня его экспрессии.
Следуя этому подходу, FBA и его мультиомные модификации были использованы для прогнозирования метаболического ответа на данное состояние в свете множества клеточных целей, которым должна соответствовать клетка [67, 68]. Недавние исследования также были нацелены на улучшение предсказательной способности метаболической модели и выяснение взаимосвязи генотип-фенотип с помощью компьютерного анализа на нескольких атомных уровнях.Прогнозы распределения потоков после интеграции многомерных данных в сочетании с экспериментальными методами успешно использовались для формулирования новых биологических гипотез. Эти методы сводят проблему определения распределения потока через все реакции в системе при заданном росте или физиологических условиях до управляемой линейной программы в предположении устойчивого состояния и оптимальности. Благодаря своей масштабируемости и точности эти методы широко используются, например, для прогнозирования фенотипов роста бактерий в конкретных условиях окружающей среды [69, 70], для определения новых терапевтических мишеней против инфекций [71, 72], для характеристики метаболизма рака различных клеточных линий [73–76], а также для создания тканеспецифичных моделей рака по сравнению с нормальными тканями для 17 тканей [77].Дополнительные примеры того, как этот подход использовался для характеристики метаболизма болезни, представлены в Разделе 4. Для всестороннего обзора методов многомерной интеграции в моделях FBA читатель может отослать читателя к недавним обзорам метаболического моделирования с учетом атомной информации [78–81] .
Текущие усилия по моделированию направлены на включение в модели дополнительных биологических знаний. Чтобы учесть промискуитет ферментов при сверхэкспрессии или недостаточной экспрессии гена, правила GPR были предложены как дополнительные строки стехиометрической матрицы, как подматрица ферментов по реакциям [53].Например, если несколько реакций катализируются одним и тем же беспорядочным ферментом, изменение потока в результате недостаточной экспрессии / сверхэкспрессии фермента распределяется между реакциями (также с учетом других ферментов, участвующих в реакциях), а не запускает a priori эквивалентное увеличение / уменьшение потока во всех реакциях. Использование кодонов также может быть интегрировано через правила GPR [71]. Аннотации сплайс-изоформ, изначально утерянные, а затем просто игнорируемые при реконструкциях человека, также недавно привлекли внимание [82, 83].
Мягкие ограничения могут использоваться для интеграции омических данных в зависимости от реакции, а не с помощью одного математического правила, изменяющего ограничения для всех реакций [84]. Дополнительные ограничения были также добавлены для интеграции моделей регуляции транскрипции и метаболических моделей. Идея состоит в том, что ограничение моделирует корреляцию между уровнем экспрессии целевого гена и уровнем его регулирующих генов [6]. Для дальнейшего анализа распределения потоков реакции, предсказываемых многомерным FBA, анализ чувствительности может быть проведен на генах, реакциях или путях.Определение показателей чувствительности основано на эффектах нокаута генов [85], реальных возмущениях генов [69] или роли каждого метаболита в снижении термодинамической неопределенности в модели [86].
2.4. Выбор целевой функции и учет нескольких клеточных целей
Выбор подходящей целевой функции по-прежнему является сложной задачей при метаболическом моделировании. Распространенное предположение в системной биологии состоит в том, что клетки стремятся оптимизировать свою метаболическую сеть, чтобы максимизировать скорость роста (биомассу).Однако это до сих пор остается предметом споров [87], как с точки зрения ее состава [88], так и потому, что во многих случаях лучшая цель для клетки не связана с ростом [89]. В то время как модели микроорганизмов могут предполагать, что клетка нацелена на максимальную скорость роста, человеческие клетки не обязательно могут стремиться к максимальной биомассе (хотя это широко принято в качестве цели для раковых клеток). Более того, теперь очевидно, что клеточная цель может меняться между разными клетками в ткани, между тканями, а также со временем для одной и той же клетки.Для тканеспецифических исследований, начиная с общей реконструкции метаболизма человека (например, Recon) и используя универсальный состав биомассы общих моделей человека, может оказаться ненадежным. Поэтому недавние исследования продвигаются к оценке состава биомассы для конкретных клеток [13, 90]. Также были предложены алгоритмы для генерации и стандартизации реакции биомассы [91, 92], а также для автоматического создания целевой функции [93].
Особенно в контексте метаболизма человека на вопрос «Что делает конкретная клетка?» часто есть несколько правильных ответов.Появляется все больше свидетельств того, что клетки должны решать несколько, обычно конкурирующих, задач для одновременной оптимизации [94]. Одна целевая функция FBA не может охватить их все. Также вероятно, что метаболизм не полностью оптимизирован для какой-либо конкретной цели [95], и эволюция сформировала клетки, чтобы достичь оптимального компромисса между всеми целями [96].
Поэтому были предложены процессы оптимизации, учитывающие несколько целей (например,g., производство белка или энергии, детоксикация, пролиферация) с преимуществом обеспечения метаболической гибкости для возможных реорганизаций, выполняемых во время адаптации к изменениям в условиях окружающей среды [97]. Эти методы включают вероятностный подход [98], лексикографическое упорядочение [99] и сведение к единой цели посредством определения весов для целей [100, 101]. Подходы, основанные на этих идеях, бывают быстрыми и могут создать фронт Парето; однако они упускают субоптимальные решения, решения в невыпуклых областях [102, 103] или отдают предпочтение одной цели [104], поэтому обращаются к многоуровневой проблеме, а не к строго многокритериальной проблеме. Хотя и медленнее, методы, основанные на эволюционных алгоритмах, способны исследовать невыпуклые компромиссы, не требуя объединения целей в единую целевую функцию [105–107]. Изучение набора компромиссных решений между конкурирующими целями, а не единственного решения по максимизации биомассы, также учитывает неоптимальные решения [108].
3. 15 лет моделирования метаболизма человека
Изучение метаболизма человека становится все более важным для биомедицинских приложений как подход к пониманию многих заболеваний и аспектов здоровья [109, 110].Понимание метаболического поведения на системном уровне стало возможным благодаря доступности высококачественных реконструкций в масштабе генома, объединяющих обширную метаболическую информацию из различных источников. Первые усилия по метаболической реконструкции в масштабе генома были сосредоточены на бактериях ( Haemophilus influenzae [111], затем Escherichia coli [112]) из-за их простоты, доступных последовательностей генома и хорошо известных механизмов утилизации субстрата. . Реконструкция метаболизма человека, которая требовала гораздо большего количества путей и большего количества основных питательных веществ, была предпринята на более позднем этапе, после публикации проекта и полных последовательностей генома человека в 2001 и 2004 годах [113, 114].
HumanCyc [115] (в 2004 г.) и Reactome knowledgebase [116, 117] (в 2005 г.) были первыми успешными попытками создать тщательно подобранную коллекцию биохимических реакций в клетках человека. Первые модели метаболизма человека, опубликованные в 2007 г. — Recon 1 [118] и EHMN (реконструкция метаболической сети человека в Эдинбурге и ее последующая разделенная версия в 2010 г.) [119, 120], позволили лучше охватить метаболическую сеть человека, особенно в компартменты кроме цитозоля. Recon 1 содержит примерно в раз больше уникальных метаболитов и в разы больше реакций, чем HumanCyc.
В 2013 году значительное улучшение количества метаболических процессов, охваченных реконструкцией, было достигнуто с помощью Recon 2 [121]. Это согласованная модель, которая включает все реакции из EHMN, Recon 1, HepatoNet1 [122] и модуль для окисления ацилкарнитина и жирных кислот [123]. По сравнению с Recon 1, Recon 2 представляет собой серьезное улучшение с примерно в несколько раз большим количеством уникальных метаболитов и в 2 раза большим количеством реакций. Затем в 2015 году Recon 2 был доработан с обновленными ассоциациями ген-реакция.Одновременно с этим независимо была построена более крупная реконструкция под названием HMR (база данных метаболических реакций человека) [73] на основе HepatoNet1, Recon1, EHMN, Reactome, HumanCyc, KEGG [31] и Атласа метаболизма человека [124]. Затем в 2014 году HMR был расширен, чтобы включить липидный метаболизм, таким образом, генерируя HMR2 [125].
Несмотря на то, что он содержит большой набор реакций и является консенсусной моделью, прогнозы Recon 2 в некоторых случаях были неверными, в основном из-за ряда неправильно сбалансированных реакций.На этом этапе основной упор сообщества сместился на курирование существующих моделей. В период с 2014 по 2015 год для Recon 2 был опубликован ряд небольших обновлений и исправлений [126–129]. В 2016 году Swainston et al. провел обширную работу по курированию Recon 2 и его обновлений, что привело к Recon 2.2 [130]. Впервые значительное улучшение существующей модели содержало меньше генов, чем исходная. Фактически, из-за удаления дубликатов и псевдогенов, а также благодаря новому уникальному соглашению об идентификаторах HGNC, Recon 2.2 содержит 112 генов, кодирующих ферменты меньше, чем Recon 2, и впервые с унифицированными идентификаторами (объединение изоформ сплайсинга в один ген). Recon 2.2 — это серьезное усовершенствование для связанного с энергией метаболизма, с новым отделением, имитирующим митохондриальное внутримембранное пространство. В результате прогнозы потоков АТФ и биомассы были значительно улучшены, и впервые были получены точные прогнозы максимального выхода АТФ при 14 источниках углерода, как в аэробных, так и анаэробных условиях, и при 20 дополнительных источниках углерода аминокислот в аэробных условиях [130 ].
В 2017 году новая метаболическая модель человека, названная iHsa [131], была получена как расширение и ручное лечение HMR2. iHsa является результатом согласования с метаболической моделью iRno крысы, также представленной в той же статье. Обе модели были созданы параллельно; специфические для крыс реакции, термодинамически недопустимые реакционные петли и другие неправильные реакции, присутствующие в HMR2 и Recon 2, были удалены из iHsa, в то время как новые реакции были добавлены из KEGG и MetaCyc / BioCyc [132]. Впервые специфические для крыс реакции были удалены из метаболической реконструкции человека.Фактически, обе модели были согласованы и скорректированы вручную с упором на видоспецифические метаболические различия. Четкое определение различий между двумя метаболическими сетями в сочетании с наличием уникальных реакций в обеих моделях открывает возможности для межвидового сравнения человека / крысы.
В 2018 году Recon 3D [133] был разработан на основе Recon 2 путем включения HMR2 и ряда дополнительных наборов реакций, включая реакции, моделирующие взаимодействие хозяина и микроба, реакции для моделирования воздействия лекарств на метаболизм человека, реакции на абсорбцию пищевых соединений и т. Д. реакции липидного обмена и реакции из наборов данных метаболомики.В модель также были включены трехмерные белковые структуры, данные фармакогеномики и атомно-атомные сопоставления. После обширных шагов ручного лечения и уточнения правил георадара модель была протестирована на согласованность при воспроизведении 431 важнейшей функции человеческого тела. На сегодняшний день Recon 3D — это самая крупная из доступных реконструкций метаболизма человека, содержащая в несколько раз больше уникальных метаболитов и в разы больше реакций, чем Recon 2.
На рис. 3 суммирован прогресс, достигнутый сообществом моделирования метаболизма за последние 15 лет.Количество генов, метаболитов и реакций указано на рисунке. Чтобы лучше количественно оценить связанность модели, мы вычислили количество генов, нокаут которых дает измеримые эффекты в модели, измеренные по предсказанному потоку биомассы. Чтобы учесть толерантность линейного решателя, мы определили ген Essential , если его нокаут производит биомассу; мы определили ген неотъемлемый , если его нокаут вызывает изменение биомассы. По сравнению с Recon 2, увеличение количества генов, вариация которых оказывает существенное влияние на скорость роста, показывает, что были успешно предприняты усилия по курированию, заполнению пробелов и проверкам согласованности, как подробно описано в Разделе 3.1.

3.1. От ориентированных на размер «моделей» к ручному курированию
Когда в 2007 году были опубликованы первые реконструкции человеческого метаболизма Recon 1 [118] и EHMN [119], во многих исследованиях предпочтение было отдано Recon 1, поскольку оно содержало больше реакций. Фактически, это произошло только из-за компартментализации Recon 1, когда метаболиты повторяются в разных компартментах и транспортных реакциях между компартментами. Количество уникальных реакций действительно было больше в EHMN (на 1028 больше реакций и на 1202 метаболитов), и была создана последующая секционированная версия EHMN [120].
Эти частые сравнения между различными моделями показывают, что изначально основное внимание было уделено включению как можно большего количества реакций — подход, ориентированный на размер, — часто за счет курирования и точности. И наоборот, подход, включающий все доступные биологические компоненты в модель, теперь всегда сочетается с обширным групповым курированием, проверками согласованности, единообразием аннотаций и заполнением пробелов. Нередко достигается лучшая модель, удаляя реакции из существующей.Это побудило сообщество сосредоточиться на точности используемых моделей и решателей, а не только на размере модели.
Ручное курирование поэтому считается одним из основных шагов при создании метаболической модели. Такие инструменты, как MetaNetX [134], упрощают курирование и предлагают сопоставления идентификаторов для унификации идентификаторов реакций и метаболитов. Такие усилия по курированию, вероятно, станут еще более важными в ближайшем будущем, учитывая недавние достижения в области автоматизированных инструментов реконструкции, которые теперь могут генерировать полный рабочий проект модели, т.е.г., MicrobesFlux [135], Pathway Tools [136], PathwayBooster [137], CoReCo [138] и Merlin [139]. Учитывая важность получения согласованных и высококачественных моделей, MetaNetX также предоставляет базу данных моделей, созданных после согласования метаболитов и биохимических реакций [134]. Совсем недавно CarveMe [140] и RAVEN 2.0 [59] продемонстрировали высокий потенциал в автоматизации ручных шагов, впервые достигнув точности, напрямую сопоставимой с вручную подобранными моделями при прогнозировании экспериментальных фенотипов.Также доступны инструменты для проверки несоответствий и визуального осмотра модели [141].
За последние несколько лет усилия по курированию привели к сокращению количества несбалансированных реакций, а также количества заблокированных реакций и тупиковых метаболитов. Например, Recon 2.2 не имеет несбалансированных реакций, кроме целевых функций биомассы, а Recon 3 теперь имеет менее 15 заблокированных реакций и тупиков. Кроме того, поскольку создание контекстно-зависимых моделей с помощью omics зависит от правил георадара, точность этих моделей строго зависит от точности георадара в базовой модели.Как показано на рисунке 3, покрытие георадара увеличивается. Наконец, соответствие между теоретическими и предсказанными моделями выходами АТФ улучшилось в самых последних моделях. Мы рассчитали среднеквадратичную ошибку (RMSE) между теоретическим и прогнозируемым моделью максимальным выходом АТФ на единицу источника углерода, который был уменьшен с (Recon 2 и более ранние модели) до (в Recon 3) и (в Recon 2.2). . Таблица выходов АТФ и расчеты RMSE представлены в качестве дополнительных материалов.
4.Тканевые и специфические для пациентов данные о метаболизме заболеваний человека
Начиная с общих метаболических реконструкций человека, был опубликован ряд успешных попыток реконструкции тканеспецифичных моделей. К ним относятся мозг [142], адипоциты [143], рак груди [144], сердце [145], почки [146], миоциты [147] и гепатоциты [125, 148]. Дальнейший набор из 32 тканеспецифичных и органоспецифичных моделей был создан путем картирования экспрессии белка на общей человеческой модели HMR2 [125].
Тканевые модели обычно строятся как сокращение от общей модели человека. Было обнаружено, что реакции, которые удаляются при построении тканеспецифической модели, не активны в этой ткани. Реакции удаляются в соответствии с транскриптомными или протеомными данными, собранными в этой ткани, и поэтому тканеспецифическая модель содержит меньше реакций, чем обычная. Неудивительно, что в большинстве случаев они превосходят обычные аналоги, из которых они возникли. На этом этапе необходимо установить новое уравнение биомассы для конкретной ткани или настроить модель так, чтобы клетка могла найти альтернативные пути для поддержания своей жизни.Хотя многие методы создания тканеспецифичных моделей ставят цель создать минимальную метаболическую модель, которая удовлетворяет жизнеспособность или набор метаболических задач, использование неминималистических методов для создания тканеспецифичных моделей должно быть предпочтительным. Например, рассмотрение существенности перед удалением реакций из общей модели дает неминимальную тканеспецифичную модель, но улучшает функциональность модели и согласование с экспериментальными данными [149]. Поскольку общие модели представляют собой надмножество моделей, специфичных для ткани, прогнозы общих моделей могут быть верными в задачах, специфичных для ткани, но менее точными.
Контекстно-зависимые модели метаболизма человека пролили свет на начало и прогресс болезни в ряде недавних тематических исследований. В этом контексте возобновление интереса к метаболизму болезней связано с тем, что для полной характеристики большинства заболеваний необходимо целостное представление в масштабе генома, а не подход на основе одного гена. Например, при раке различия в метаболических путях между раковыми клетками и их родительской тканью были охарактеризованы с использованием данных omics и метаболической модели человека [75, 150, 151].В результате, тканевые и клеточно-специфические метаболические модели были успешно использованы для идентификации — и последовательной проверки — конкретных мишеней для лекарств, которые ингибируют пролиферацию рака, но не влияют на нормальную пролиферацию клеток [74, 152]. При аналогичном подходе субмодели, построенные из моделей в масштабе человеческого генома, были использованы для генерации нескольких проверяемых гипотез, например, для сравнения почечных мышей дикого типа и Fh2-дефицитных клеток и для прогнозирования дальнейших нокаутов генов, которые влияют на рост Fh2- дефицитные клетки, но не влияют на клетки дикого типа, что позволяет предположить мишени для лечения наследственного лейомиоматоза и почечно-клеточного рака [153].
Для конкретных заболеваний тканеспецифические модели успешно используются для идентификации биомаркеров и терапевтических мишеней [125]. Использование уровней экспрессии RNA-Seq в сочетании с моделями в масштабе генома позволило реконструировать модели, специфичные для линий раковых клеток, что сделало возможным открытие метаболитов, поддерживающих пролиферацию, и антиметаболитов, ведущих к гибели клеток [154]. (Антиметаболит — это соединение, которое одновременно ингибирует ферменты, участвующие в метаболизме связанного эндогенного метаболита.Антиметаболиты могут влиять на несколько ферментов одновременно и могут снижать пролиферацию и поэтому используются в качестве противораковых препаратов.) После интеграции с внеклеточными метаболомными данными и транскриптомными профилями, метаболическое моделирование надежно охарактеризовало внутриклеточный метаболизм клеточных линий лимфобластного лейкоза [155]. Комбинация различных данных omics и разделения потоков была использована для создания специфичных для рака моделей панели NCI60, достигая корреляции, близкой к 1 при прогнозировании оставшихся скоростей потока [13].
Следуя тому же направлению, персонализированные модели (например, использующие данные пациентов для ограничения общей реконструкции) обещают стать ключевыми для точной медицины (рис. 2). На сегодняшний день крупнейшим исследованием моделей, ориентированных на пациентов, является Атлас патологии человека [77]. Авторы построили персонализированные модели рака в масштабе генома у каждого пациента в 17 тканях. Это позволило изучить метаболические различия между разными видами рака, а также биологические функции пациента.В другом недавнем исследовании [156] было набрано 86 пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, и их персонализированные метаболические модели в масштабе генома гепатоцитов были построены с использованием экспериментальных данных о потоках липопротеинов для конкретных пациентов. Новый молекулярный механизм заболевания был выяснен в результате персонализированного метаболического моделирования.
Генотипирование в сочетании с метаболическим моделированием для конкретного пациента открывает новые возможности для персонализированной медицины. Фактически, новые биомаркеры могут быть предсказаны индивидуально для каждого пациента, и поэтому могут быть разработаны индивидуализированные методы лечения и впоследствии оценены с точки зрения их метаболических механистических эффектов [157].Как показано в недавнем случае дефицита аргиназы (нарушение цикла мочевины), разные люди могут по-разному реагировать на одно и то же заболевание и лечение, и это часто можно отметить, наблюдая за их индивидуальной метаболической реакцией [158].
Из-за важности состава микробиома кишечника для здоровья человека недавно был предложен набор подходов к моделированию [159]. Используя моделирование микробиома хозяина, например, комбинируя моделирование метаболического сообщества с моделями метаболизма человека, можно исследовать взаимодействие между кишечными бактериями и их взаимодействие с окружающими человеческими клетками [160, 161].Персонализированные модели микробиома кишечника были построены на основе метагеномных данных, специфичных для каждого пациента, чтобы выяснить индивидуально-специфическое производство желчных кислот в микробиомах здоровых людей и пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника [162]. Хотя некоторые проблемы моделирования еще предстоит решить [163], подход, основанный на метаболическом моделировании, вероятно, прольет свет на роль кишечных микробных сообществ человека в здоровье человека, что предполагает возможные диетические изменения или индивидуальное вмешательство в состав кишечника [164, 165 ].
5. Обсуждение и перспективы
Исследования в области вычислительной биологии привели к детальным моделям для лучшего понимания отдельных биологических компонентов, но, возможно, к менее ясной картине взаимодействий между компонентами, которые приводят к данному фенотипу [166] . Исследования системной биологии в масштабе генома могут эффективно решить эту проблему. Например, в биомедицинских приложениях этот целостный взгляд необходим для характеристики фенотипа болезни пациента и предоставления точной медицины [17].
Поскольку метаболический гомеостаз и наблюдаемый фенотип строго связаны, метаболизм в настоящее время считается диагностическим признаком фенотипа и, следовательно, возможно, лучшим индикатором функционального состояния клетки. Метаболизм также можно использовать для определения приоритетов генов и оценки их функции и роли генных нарушений (включая нокауты). Без такого комплексного анализа ген может, например, ошибочно считаться важным только из-за его сильно изменчивого значения экспрессии.
Метаболические модели все чаще используются для построения многомасштабных, многоклеточных или многотканевых моделей.В 2012 году исследование Karr et al. [21] представили первую вычислительную модель целой клетки жизненного цикла небольшой патогенной бактерии, Mycoplasma genitalium . Модель включает метаболизм, репликацию генома и деление клеток. Несколько метаболических моделей могут быть объединены в рамки для исследования метаболических обменов между отдельными клетками и возникающего поведения сообщества [167], с различными приложениями, от микробных сообществ до взаимодействий хозяин-патоген и пролиферации рака [168–170].
Доступность тканеспецифичных моделей также привела к созданию многотканевых метаболических моделей [171]. Дальнейшие шаги в этом направлении вскоре позволят изучать модели метаболизма всего тела. В первом исследовании, направленном на достижение этой цели, использовалась динамическая экономная FBA для объединения стационарного FBA с дифференциальными уравнениями для концентрации метаболитов в каждом органе [172]. В результате была создана многомасштабная модель всего тела, включающая 14 органов плюс человеческая сыворотка. Совсем недавно были созданы первые метаболические модели всего тела, названные Харви и Харветта, где метаболическая сеть для каждого органа / ткани была построена одновременно из Recon3D [173].Следующим шагом в этом направлении кажется производство устройств «орган на чипе» и, в конечном итоге, «тело на чипе» с метаболическими моделями (см., Например, [174]).
Учитывая недавно возобновившийся интерес научного сообщества к пониманию метаболизма болезней, весьма вероятно, что метаболизм рака (и метаболизм при других заболеваниях) станет основной темой исследований при разработке лекарств. Это будет дополнять, а не заменять стандартные исследования, посвященные только транскриптоме, и обеспечит представление фенотипических и наблюдаемых результатов.Идея состоит в том, что для улучшения фенотипических прогнозов необходимо брать сигнатуры из источников данных, которые ближе к фенотипу. Интеграция данных омики в метаболические модели позволила прогнозировать и последовательно подтверждать биомаркеры и терапевтические цели. В дизайне лекарств, хотя геномика, транскриптомика и протеомика часто считаются достаточными, метаболомика может прояснить механизмы, которые не видны по активности генов и белков. Что еще более важно, он может касаться случаев, когда гены, ответственные за заболевание, хорошо известны, но не поддаются лечению, но их соответствующие последующие реакции поддаются [175].
Геномический анализ обычно позволяет идентифицировать известные заболевания посредством генных мутаций. Однако он может быть не в состоянии пометить варианты известных заболеваний или идентифицировать новые заболевания. Это может произойти, например, если (i) генная мутация не отмечена как важная; (ii) ген вообще не проверяется; (iii) заболевание не является прямым следствием нарушения гена; (iv) люди по-разному реагируют на одну и ту же мутацию [158]. Модели в масштабе генома могут прояснить механизмы действия лекарств, побочные эффекты (как связывание лекарств вне мишени, так и последующие транскрипционные эффекты) и потенциальную токсичность лекарств путем связывания данных omics с фенотипом через модель, специфичную для состояния [8, 176] .В рамках индивидуального подхода к пациенту такие биологические данные и маркеры могут быть предсказаны индивидуально, что открывает путь для in silico клинических испытаний [177].
Усилия сообщества метаболического моделирования далеки от завершения. В связи с этим мы предполагаем совместные усилия сообществ метаболического моделирования и полногеномных исследований ассоциаций (GWAS) для выявления взаимодействий между генами и метаболитами, которые в настоящее время не включены в метаболические модели, с использованием современных ассоциативных карт [178]. Вычислительные инструменты, сочетающие оба подхода, будут способствовать обнаружению ошибок и отсутствующих ферментативных реакций в масштабе генома, что значительно улучшит предсказательную способность метаболических моделей. Например, это может быть достигнуто путем минимизации ошибки между предсказаниями магнитной связи и экспериментальными данными коэкспрессии, интегрированными с GWAS [179, 180].
Аналогичным образом, методы интеграции данных omics в модели в масштабе генома все еще нуждаются в улучшении. Например, в дрожжах и Escherichia coli , одномерная интеграция в FBA, как сообщается, дает аналогичную точность pFBA без омной интеграции [78].Обнадеживает то, что специфические для реакции правила ограничения скорости потока могут вдвое снизить нормированную ошибку pFBA [84]. В многоклеточных организмах можно ожидать лучшей корреляции между экспрессией генов и метаболическими потоками [78]. В клетках млекопитающих основной вклад в общий уровень экспрессии белка вносят уровни мРНК [181, 182], тогда как в большинстве нормальных и раковых клеточных линий уровни мРНК и белка положительно коррелируют [183, 184]. Хотя разные методы (и их параметры) могут давать разные контекстно-зависимые модели, точность прогнозирования основных генов почти всегда выше в контекстно-зависимых моделях, чем в общих человеческих моделях [81].Таким образом, метаболические модели можно рассматривать как полезные инструменты для механической связи транскриптомных данных со скоростью потока. Использование нескольких данных omics и термодинамических ограничений одновременно [185, 186] или комбинации регуляризованных методов FBA и данных omics может повысить надежность прогнозов [187].
По сравнению с хорошо изученными микробными метаболическими реконструкциями, пробелы в наших знаниях о метаболизме человека, включая характеристику ферментов, определение клеточно-специфических метаболических функций и тканеспецифических механизмов роста, затрудняют тестирование (и сравнить) метаболические модели и методы омической интеграции.Человеческие метаболические модели и методы были протестированы и перекрестно сравнены на предмет существенности генов с помощью CRISPR-Cas9-опосредованных скрининговых тестов потери функции, а также на их способность предсказывать скорость роста и воспроизводить известные метаболические функции [81]. Набор данных, включающий как данные omics, так и измеренную информацию о метаболизме, представляет собой панель NCI-60 с показателями поглощения и секреции метаболитов, опубликованными в 2012 году [188]. Хотя данные о E. coli и флуксомные данные дрожжей общедоступны из нескольких экспериментов [189–191], насколько нам известно, NCI-60 — единственный общедоступный набор данных о клетках человека, содержащий уровни экспрессии, скорости метаболического потока и скорости пролиферации. , и поэтому подходит для проверки методов FBA.Из-за отсутствия наборов флуксомных данных, сложности выбора надежной целевой функции и большего размера по сравнению с бактериальными моделями, необходима дальнейшая экспериментальная проверка метаболических моделей человека, особенно при использовании полного распределения потока для информирования решений или последующих алгоритмических шагов. .
Наконец, несмотря на многие недавние достижения, сбор информации на основе данных, полученных с помощью моделей, основанных на атомной информации, остается узким местом в системной биологии. Поэтому мы предполагаем, что метаболические модели в масштабе генома будут все больше исследоваться с помощью алгоритмов машинного / глубокого обучения с учетом специфики пациента [13, 192].При моделировании болезней полезность открытия общих биомаркеров является спорной, когда информация о пациентах не принимается во внимание, потому что большинство биологических компонентов будут помечены как нарушенные в общем анализе «болезнь по сравнению с нормой». И наоборот, если соответствующие персональные данные интегрированы с моделью, биомаркеры могут стать центральной частью точной медицины, где данные, полученные о пациентах, определяют прогнозы, анализ и лечение [17]. По аналогии с моделированием, алгоритмы машинного обучения сами по себе не могут предоставить механистическую информацию о биологических процессах, которые они имитируют или имитируют.Однако, если машинное обучение сочетается с многомерным моделированием в масштабе генома, комбинация экспериментальных и созданных моделями атомных данных может предсказывать — и механистически объяснять — персонализированные прогнозы терапии путем включения ключевой биологической информации в процесс обучения.