Содержание

Бурый жир помог австрийцам лучше сжигать калории — Наука

ТАСС, 28 апреля. Наблюдения за двумя десятками добровольцев помогли австрийским биологам доказать, что бурый жир помогает избавляться от лишних калорий. Его наличие заставляло тело участников опытов сжигать на 15% больше энергии, чем при его отсутствии. Результаты экспериментов ученые опубликовали в Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.

«Собранные нами данные значительно обогатили представления о том, как бурый жир работает в организме человека. Мы обнаружили, что люди, в теле которых есть эта форма жировой ткани, сжигали на 20 килокалорий больше, чем другие участники эксперимента», – рассказал один из авторов исследования, доцент Венского медицинского университета Флориан Кифер.

Бурый жир встречается в основном в тканях младенцев и детенышей. Организм использует его для того, чтобы быстро сжигать калории и обогревать тело. По мере роста бурый жир исчезает. В организме взрослых людей и животных преобладает белый жир, который не уничтожает «лишние» калории, а запасает их.

Относительно недавно ученые выяснили, что некоторые гормоны и вещества, такие как капсаицин – молекула, придающая перцу острый вкус, – могут обращать этот процесс вспять. За последние пять лет биологи и медики создали множество экспериментальных препаратов, например, перцовые пластыри, которые заставляют организм человека производить бурый жир. Как показали опыты на мышах, аналогичного эффекта можно добиться, резко снизив температуру в их клетках на небольшое время.

Кифер и его коллеги решили проверить на практике, насколько сильно бурый жир действует на организм людей, в теле которых он существовал сам по себе или появился в результате моржевания, наклеивания пластырей и других экспериментальных процедур.

Полезный жир

Для этого ученые отобрали два десятка молодых парней и девушек, которые не страдали от лишнего веса, вредных привычек и других проблем со здоровьем. У половины из них были достаточно большие запасы бурого жира, у остальных их не было вовсе.

Всем этим добровольцам биологи предложили одеть специальные жилеты, заполненные холодной водой, и просидеть в них примерно полтора часа. Подобный процесс, как отмечают ученые, имитирует жизнь в холодном климате и заставляет клетки бурого жира активнее сжигать калории.

После этого ученые собрали образцы крови, а также замерили количество кислорода, которое потреблял организм каждого участника эксперимента. Проанализировав эти данные, ученые сопоставили результаты замеров для той и другой группы. В результате они узнали несколько важных отличий между обладателями бурого жира и теми добровольцами, у которых его не было.

В частности, организм добровольцев с бурым жиром сжигал примерно на 15% больше энергии, чем у членов второй группы участников эксперимента, и при этом в их крови было больше полезных молекул жирных кислот и меньше их опасных разновидностей, которые связаны с атеросклерозом и рядом других болезней.

Все это, как считают исследователи, говорит в пользу того, что бурый жир действительно может стать одним из главных помощников человечества в борьбе с эпидемией ожирения. При этом они подчеркивают, что медикам нужно детально изучить то, как он влияет на организм людей, прежде чем они смогут широко рекомендовать использование терапий, способствующих его формированию.

Статины уничтожают бурый жир и провоцируют диабет // Смотрим

По словам ученых, такова цена блокирования биохимического пути, ответственного за выработку холестерина

Статины — это препараты, которые назначают с целью снижение уровня холестерина в крови. Их применяют для лечения, а также профилактики атеросклероза — статины доказанно снижают риск образования тромбов. Однако теперь все чаще звучат тревожные заявления о том, что врачи недостаточно учитывают побочные эффекты этих широко используемых лекарств. Очередное доказательство вреда статинов пришло из Швейцарской высшей технической школы Цюриха (ETH Zurich). Выяснилось, что данные препараты плохо влияют на полезный жир, присутствующий в организме. В нашем теле могут сосуществовать два типа жира: белый и бурый.
Бурая жировая ткань помогает преобразовывать сахар и жир в тепло. Те люди у кого бурого жира больше, меньше мерзнут и реже страдают от избыточного веса или диабета. Исследователи из ETH Zurich много лет изучали вопрос о том, как «плохие» белые жировые клетки, которые образуют слой жира под нашей кожей, становятся «хорошими» бурыми жировыми клетками. Ученые обнаружили, что в этой трансформации центральную роль играет биохимический путь, ответственный за выработку холестерина. Они также выяснили, что ключевой молекулой, регулирующей превращение, является геранилгеранил пирофосфат. Но также известно, что статины как раз ингибируют производство геранилгеранил пирофосфата. Вот почему исследователи захотели узнать: а не влияют ли статины на образование бурой жировой ткани? Сначала были произведены опыты на мышах, где данный эффект подтвердился, а потом перешли к исследованиям на людях. Ученые изучили данные ПЭТ у 8500 пациентов Университетской клиники Цюриха. Это позволило определить, кто из пациентов имел бурую жировую ткань.
Также заранее было известно, принимали ли пациенты статины. Оценка результатов показала, что 6 % из тех, кто не принимал данные препараты, имели бурый жир, однако у пациентов, принимавших статины, бурого жира было в шесть раз меньше — 1 %. Предполагая, что на это могли повлиять какие-то дополнительные факторы, ученые провели отдельное клиническое исследование в университетских больницах Базеля и Цюриха, где продемонстрировали, что статины совершенно точно снижают активность бурой жировой ткани у людей. Также, благодаря более ранним исследованиям известно, что данные препараты оказывают еще одно негативное влияние: в высоких дозах они несколько увеличивают риск развития диабета у некоторых людей. По словам исследователей из Цюриха, возможно, эти два эффекта — уменьшение бурой жировой ткани и повышенный риск диабета — связаны между собой. Тем не менее, ученые уточняют, что даже если побочные эффекты будут доказаны более многочисленными и масштабными исследованиями, это не должно стать причиной демонизации статинов и отказа от них.
Скорее, нужно будет точнее определить механизмы негативного влияния и выяснить, какие пациенты страдают более других. Наиболее чувствительным пациентам можно будет предлагать альтернативные методы лечения.

как сделать любимые блюда полезнее

Как правило, во время празднования Нового года мы с удовольствием едим вкусные, но не всегда полезные блюда: салаты с колбасой, жирное мясо, ароматный жареный картофель и многое другое. В программе «О самом главном» на канале «Россия 1» рассказали, как устроить роскошное застолье, но при этом избежать лишних килограммов и удара по печени. Для беседы доктор Мясников пригласил в студию шеф-повара Григория Мосина.

«Самое ужасное в салате на новогоднем столе – это колбаса», – сообщил эксперт. Александр Леонидович согласился с ним. Шеф-повар предложил брать для новогоднего застолья карбонат. «Избавьтесь от лишнего жира», – порекомендовал Мосин. Мясо можно запечь и добавить в салат оливье вместо вареной колбасы. По словам эксперта, так будет даже вкуснее. Если вы делаете оливье с курицей, необходимо удалить сначала кожу и жир.

Нередко люди варят овощи для праздничных салатов в одной кастрюле. Григорий Мосин посоветовал поэкспериментировать и запечь их. «Печеные овощи гораздо вкуснее. Даже картофельное пюре из запеченной картошки будет вкуснее пюре из картошки вареной», – заметил эксперт. Кстати, в салаты можно добавлять свежие овощи вместо маринованных.

Как быть, если вы не представляете свой стол без жареных блюд? Шеф-повар считает, что не нужно лить на сковороду большое количество масла и позволять ломтикам картофеля утопать в нем. Вместо этого можно добавить несколько ложек масла в миску с нарезанным картофелем, перемешать все это и потом уже обжаривать. Во-вторых, Григорий Мосин порекомендовал жарить картошку на смеси растительного и сливочного масел. «Во вкусе вы не потеряете, а канцерогенов и продуктов горения в блюде будет гораздо меньше», – сообщил эксперт.

Что касается соли, то доктор Мясников давно не добавляет ее в пищу.

«Добивайте вкус хорошими специями», – посоветовал Мосин. «Я перчу, я кладу разные специи и лимон добавляю», – сказал Александр Леонидович.

Также неотъемлемым ингредиентом многих салатов является майонез. В покупном соусе содержится очень много жира. Шеф-повар заметил, что из натурального йогурта, протертого желтка и горчицы можно сделать соус, похожий на майонез, но при этом более полезный. Если йогурт кажется вам недостаточно кислым или ароматным, добавьте немного лимонного сока.

Еще больше интересных новостей – в нашем Instagram и Telegram-канале @smotrim_ru.

Бурый жир оказался полезен для здоровья

Такой тип жира положительно влияет на сердце

Новое исследование, крупнейшее в своем роде, когда-либо проводившееся на людях, подтвердило связь между наличием бурого жира и улучшением сердечного или метаболического здоровья. Исследование подтверждает относительно новую гипотезу о том, что тип жировой ткани, обычно называемый бурым жиром, приносит большую пользу для здоровья.

Тело содержит несколько различных видов жировой ткани, но самый распространенный из них известен как белый жир. Это жировые клетки, от которых мы все пытаемся избавиться, и именно они составляют подавляющее большинство жировых клеток в нашем теле.

Читай также: Британские ученые нашли настоящих сибиряков

С другой стороны, бурый жир обычно считается более метаболически активным, поскольку состоит из большего количества богатых железом митохондрий, что позволяет организму быстро сжигать его. Коричневый жир содержится в больших количествах у младенцев, но до недавнего времени считалось, что мы теряем способность вырабатывать его, когда становимся старше.

В 2009 году исследователи обнаружили, что бурый жир все еще присутствует в небольших количествах у взрослых. Это открытие вызвало волну работ по изучению способов превратить белый жир в бурый в качестве лечения ожирения и других нарушений обмена веществ.

Одной из проблем, замедляющих исследования возможных благотворных эффектов бурого жира, является трудность обнаружения этого конкретного вида жировой ткани. Тобиас Бехер, первый автор нового исследования, говорит, что бурый жир можно обнаружить только с помощью ПЭТ-сканирования, что затрудняет проведение массовых популяционных исследований.

Читай также: Раковые клетки научились превращать в жир

«Эти сканирования дороги, но, что более важно, они используют радиацию», — говорит Бехер. «Мы не хотим подвергать этому многих здоровых людей».

Поэтому, чтобы получить представление о влиянии бурого жира на большую популяцию, исследователи изучили данные более чем 50 000 пациентов, которые прошли ПЭТ-сканирование для рутинной оценки рака. После поправки на влияние отдельных типов и стадий рака, исследователи смогли эффективно связать присутствие коричневого жира с рядом кардиометаболических состояний.

Результаты подтвердили, что наличие коричневого жира было связано с меньшей распространенностью ряда хронических заболеваний. Те субъекты, у которых присутствовал бурый жир, значительно реже болели диабетом 2 типа. Бурый жир также был связан с более низким уровнем гипертонии и ишемической болезни сердца.

Читай также: В жирных диетах нашли ключ к развитию рака

«В то время как ожирение обычно связано со снижением функции бурого жира, люди с ожирением, сохраняющие активность бурого жира, по-видимому, защищены от состояний, связанных с избыточным весом», — пишут исследователи в недавно опубликованном исследовании. «Это понятие дополнительно подтверждает потенциал бурого жира как терапевтической цели, помимо потери веса, но как средства, позволяющего отделить ожирение от болезни».

Хотя ученые знают, что бурый жир гораздо быстрее используется организмом в качестве источника энергии, все еще неясно, как он может принести более широкую пользу для здоровья. Связь с более низкими показателями гипертонии — одно открытие, предполагающее, что бурый жир может делать больше, чем просто сжигать калории быстрее, чем белый жир.

«Мы рассматриваем возможность того, что коричневая жировая ткань не просто потребляет глюкозу и сжигает калории, и, возможно, фактически участвует в передаче гормональных сигналов другим органам», — объясняет Пол Коэн, другой исследователь, работающий над новым исследованием.

Читай также: Придуман способ спасти толстых от смерти

Большой объем исследований за последние несколько лет был сосредоточен на поиске способов либо стимулировать организм к производству большего количества бурого жира, либо превратить уже существующий белый жир в его более метаболически полезного родственника. Предлагаемые методы охватывают все: от гормонов, имитирующих упражнения, до инъекций наночастиц, лекарств и даже генных терапий, которые могут действовать как «переключатель жира».

«Естественный вопрос, который возникает у всех: Что я могу сделать, чтобы набрать больше коричневого жира?», — спрашивает Коэн. «У нас пока нет хорошего ответа на этот вопрос, но это будет захватывающее пространство для ученых, которое они могут исследовать в ближайшие годы».

Новое исследование было опубликовано в журнале Nature Medicine.

Напомним, ранее сообщалось, что кофе действительно помогает похудению.

Хотите знать важные и актуальные новости раньше всех? Подписывайтесь на Bigmir)net в Facebook и Telegram.

 

Хотите знать важные и актуальные новости раньше всех? Подписывайтесь на Bigmir)net в Facebook и Telegram.

 



Исследование 50 000 человек показало, что бурый жир может защитить от многочисленных хронических заболеваний — Наука и Техника — Каталог статей

 

Бурый жир — это та волшебная ткань, которой вам хотелось бы больше. В отличие от белого жира, который хранит калории, коричневый жир сжигает энергию, и ученые надеются, что в нем может содержаться ключ к новым методам лечения ожирения. Но долгое время было неясно, действительно ли люди с большим количеством коричневого жира наслаждаются лучшим здоровьем. Во-первых, было трудно даже идентифицировать таких людей, так как коричневый жир скрыт глубоко внутри тела.

 

Теперь новое исследование в Nature Medicine предлагает убедительные доказательства: среди более чем 52 000 участников те, у кого был обнаружен коричневый жир, реже, чем их сверстники, страдали сердечными и метаболическими заболеваниями, начиная от диабета 2 типа и заканчивая ишемической болезнью сердца, которая является ведущей причиной смерти в Соединенных Штатах.

 

Это исследование, безусловно, самое крупное в своем роде у людей, подтверждает и расширяет преимущества коричневого жира для здоровья, предложенные предыдущими исследованиями. «Впервые он выявляет связь с более низким риском определенных заболеваний», — говорит Пол Коэн, доктор медицины Альберт Резник, Доцент и старший лечащий врач больницы Рокфеллеровского университета. «Эти результаты делают нас более уверенными в возможности нацеливания коричневого жира на терапевтическую пользу.»

 

Ценный ресурс

 

Хотя коричневый жир изучался десятилетиями у новорожденных и животных, только в 2009 году ученые оценили, что он также может быть обнаружен у некоторых взрослых, как правило, вокруг шеи и плеч. С тех пор исследователи изо всех сил старались изучить неуловимые жировые клетки, которые обладают способностью сжигать калории, чтобы производить тепло в холодных условиях.

 

Однако крупномасштабные исследования бурого жира были практически невозможны, поскольку эта ткань обнаруживается только на ПЭТ-сканировании, специальном виде медицинской визуализации. «Эти снимки стоят дорого, но, что более важно, они используют радиацию», — говорит Тобиас Бехер, первый автор исследования и бывший клинический исследователь в лаборатории Коэна. «Мы не хотим подвергать этому многих здоровых людей.»

 

Врач-ученый, Бехер предложил альтернативу. Прямо через дорогу от его лаборатории многие тысячи людей ежегодно посещают Мемориальный онкологический центр Слоана Кеттеринга, чтобы пройти ПЭТ-сканирование для оценки рака. Бехер знал, что когда рентгенологи обнаруживают коричневый жир на этих снимках, они обычно отмечают его, чтобы убедиться, что его не принимают за опухоль. «Мы поняли, что это может быть ценным ресурсом для начала изучения коричневого жира в популяционном масштабе», — говорит Бехер.

 

Защитный жир

 

В сотрудничестве с Хейко Шодер и Андреасом Вибмером из Мемориала Слоана Кеттеринга исследователи проанализировали 130 000 ПЭТ-снимков более чем 52 000 пациентов и обнаружили наличие коричневого жира почти у 10 процентов людей. (Коэн отмечает, что эта цифра, вероятно, занижена, потому что пациенты были проинструктированы избегать воздействия холода, физических упражнений и кофеина, которые, как считается, увеличивают активность коричневого жира).

 

Некоторые распространенные и хронические заболевания были менее распространены среди людей с обнаруживаемым коричневым жиром. Например, только 4,6% имели диабет 2-го типа по сравнению с 9,5% людей, у которых не было обнаруживаемого коричневого жира. Точно так же 18,9% имели ненормальный уровень холестерина по сравнению с 22,2% у тех, кто не имел коричневого жира.

 

Кроме того, исследование выявило еще три состояния, для которых люди с коричневым жиром имеют более низкий риск: гипертония, застойная сердечная недостаточность и ишемическая болезнь сердца—связи, которые не наблюдались в предыдущих исследованиях.

 

Еще одно удивительное открытие заключалось в том, что коричневый жир может смягчать негативные последствия ожирения для здоровья. В целом, люди с ожирением имеют повышенный риск сердечных и метаболических заболеваний; но исследователи обнаружили, что среди тучных людей, имеющих коричневый жир, распространенность этих состояний была аналогична распространенности людей без ожирения. «Кажется, что они почти защищены от вредного воздействия белого жира», — говорит Коэн.

 

Больше, чем энергетическая электростанция

 

Реальные механизмы, с помощью которых коричневый жир может способствовать улучшению здоровья, все еще неясны, но есть некоторые подсказки. Например, коричневые жировые клетки потребляют глюкозу, чтобы сжигать калории, и вполне возможно, что это снижает уровень глюкозы в крови, что является основным фактором риска развития диабета.

 

Роль бурого жира более загадочна в других состояниях, таких как гипертония, которая тесно связана с гормональной системой. «Мы рассматриваем возможность того, что коричневая жировая ткань не только потребляет глюкозу и сжигает калории, но и, возможно, действительно участвует в гормональных сигналах другим органам», — говорит Коэн.

 

Команда планирует продолжить изучение биологии бурого жира, в том числе путем поиска генетических вариантов, которые могут объяснить, почему у некоторых людей его больше, чем у других,—потенциальные первые шаги к разработке фармакологических способов стимуляции активности бурого жира для лечения ожирения и связанных с ним состояний.

 

«Естественный вопрос, который возникает у всех:» что я могу сделать, чтобы получить больше коричневого жира?» — говорит Коэн. «У нас пока нет хорошего ответа на этот вопрос, но это будет захватывающее пространство для ученых, чтобы исследовать его в ближайшие годы.»

ИСТОЧНИК

за счет чего младенцы выживают там, где взрослый погибнет — Рамблер/женский

Новорожденные дети кажутся очень хрупкими и беззащитными. Во многом так оно и есть. Однако даже у однодневных малышей есть одно преимущество перед любым взрослым. Оно заключается в особой «системе отопления» организма, позволяющей младенцу выживать в таких климатических условиях, в которых взрослый человек неминуемо погибнет.

Сокрытый источник энергии

Жировая прослойка человека имеет желто-белый цвет. За него подкожный и висцеральный (внутренний) жир называют «белым». Эта субстанция является своеобразной «кладовой» питательных веществ. При недостатке еды белый жир начинает расщепляться, высвобождая необходимую для обеспечения жизнедеятельности энергию. Так же он защищает организм от переохлаждения. Однако организм человека — настолько сложная структура, что обойтись одним только белым жиром на протяжении всей жизни у нас не получается. В самом начале развития, когда ребенок особенно слаб и уязвим, в его теле присутствует другой вид жира — бурый. У последнего иные, нежели у обычной жировой ткани, структура и цвет. Наделив тело младенца бурым жиром, природа позаботилась о его выживании в особо сложных условиях.

В чем уникальность

Клетки бурого жира развиваются на ранних периодах созревания плода у всех млекопитающих. Каждая содержит несколько «жировых капель» (в клетке белого жира она всего одна). Клеточная структура бурого жира изобилует митохондриями, накапливающими железо. Оно-то и окрашивает бурый жир в свойственный ему цвет. Еще одна особенность заключается в том, что в буром жире много мельчайших капилляров, обильно снабжающих ткань кислородом. Множество железосодержащих митохондрий, несколько жировых капель и обильное кровоснабжение превращают бурый жир в нашу «внутреннюю АЭС», способную обеспечивать организм энергией в несколько раз эффективнее, чем обычный белый жир (Бойчук Николай, Исламов Роман и др. «Цитология»).

Роль бурого жира

Зачем же природа дала младенцам млекопитающих такой солидный банк энергии? Дело в том, что взрослой особи вполне достаточно белого жира. Для выживания у нее есть и другие механизмы: быстрая реакция, мускульная сила, развитая гормональная система и пр. У плода на последних месяцах беременности — когда природа уже изрядно потрудилась и сформировала целый организм — этих защитных механизмов пока нет. Кроме того, в предродовой период сильно повышается возможность выкидыша. Недоношенный младенец имеет мало шансов на выживание. Его хрупкое тельце, оказавшись раньше времени вне организма матери, сразу же подвергается атаке низких температур. Вот тут-то и спасает бурый жир. Он защищает маленькое тело от переохлаждения даже при отсутствии высокой мышечной активности, которую ребенок просто не способен развить ввиду того, что ни бегать, ни ходить пока не умеет. Бурый жир располагается в теле малышей в районе позвоночника, плеч, шеи и почек. Таким образом он формирует своеобразный энергетический «корсет» для защиты внутренних органов от переохлаждения. По мере взросления человека доля бурого жира уменьшается, белого — увеличивается. Клетки бурого жира остаются, но они уже не так активны, как в детстве. Интересно, что у зверей, впадающих в зимнюю спячку, бурый жир остается в большом количестве и его клетки активно работают. Это нужно для того, чтобы в течение многомесячного бездействия животное не замерзло и не погибло. Так что Топтыгин, залегая в берлогу на всю зиму, абсолютно не страдает от холода. Его спасает мегаэффективный бурый жир.

Сообщение Бурый жир: за счет чего младенцы выживают там, где взрослый погибнет появились сначала на Умная.

Бурый жир спасет от ожирения

Исследователи из Университета Калифорнии, Сан-Франциско, обнаружили ключевой ген, ответственный за образование бурого жира. Мутации в этом гене связаны с ожирением у людей.

Несколько лет назад, члены этой команды обнаружили два основных регулятора развития бурого жира. Когда ученые вставили оба этих гена в обычные клетки кожи, они смогли перепрограммировать клетки и трансформировать их в клетки бурого жира. Это было большим достижением, однако, ни один из этих генов не оказался мишенью для лекарственной терапии. Поэтому исследователи начали подробно изучать один из белков, называемый PRDM16, чтобы разобраться, каким образом клетка-предшественница превратилась в клетку бурого жира. В недавно опубликованной работе ученые показали, что PRDM16 необходимо взаимодействовать с ферментом, называемым EHMT1, для образования бурого жира.

При поиске в базе данных мутаций человеческих генов, исследователи обнаружили, что люди с редкими мутациями в гене EHMT1 страдают ожирением. Это первое доказательство того, что вредные мутации генов, контролирующих образование бурого жира, могут привести к ожирению.

Для исследования деятельности EHMT1 команда UCSF создала штамм мышей, у которых был удален ген, кодирующий этот фермент. При этом ген был удален не из всего животного, а только из клеток-предшественниц, которым было суждено превратиться в бурый жир. Без EHMT1 эти клетки-предшественницы не смогли развиться в бурый жир. Мыши, лишенные EHMT1, весили больше, чем нормальные мыши, хотя у них была идентичная диета. Они также имели более высокие уровни глюкозы, большую резистентность к инсулину и больше жира в печени, т.е. все признаки сахарного диабета и других метаболических заболеваний.

Эти находки показали новый подход к лечению ожирения. Группа UCSF надеется найти химические соединения, которые активируют фермент EHMT1. Если им это удастся, то появится препарат, увеличивающий производство бурого жира, сжигающий лишние калории и белый жир.

 

Источник: directorsblog.nih.gov

границ | Механизмы нарушения рекрутирования коричневой жировой ткани при ожирении

Коричневая жировая ткань и ожирение

В последние годы жировая ткань стала центром исследований механизмов, участвующих в заболеваниях, связанных с ожирением. У людей эта ткань состоит в основном из белой жировой ткани (WAT), которая хранит энергию в форме триглицеридов, и коричневой жировой ткани (BAT), которая отвечает за термогенез. За последние десятилетия многое было изучено о патофизиологии ожирения в связи с молекулярной дерегуляцией WAT (Gesta et al., 2007; Шоелсон и др., 2007; de Heredia et al., 2012). Однако мало что было известно об этих процессах в BAT при прогрессировании ожирения (Villarroya et al., 2018). С повторным открытием BAT в 2009 году и тем фактом, что его масса и активность снижены у пациентов с ожирением и диабетом, открылась дверь для лечения ожирения и связанных с ним расстройств (Cypess et al. , 2009; Saito et al., 2009 ; van Marken Lichtenbelt et al., 2009; Virtanen et al., 2009; Zingaretti et al., 2009).

Масса и активность BAT также меняются с возрастом.У новорожденных увеличение массы BAT при рождении связано с уменьшением накопления жира в организме в течение первых 6 месяцев жизни (Entringer et al., 2017). В зрелом возрасте у мужчин и женщин с возрастом наблюдается снижение массы и активности BAT, что может повлиять на накопление жира в организме (Pfannenberg et al., 2010; Yoneshiro et al., 2011).

Хотя несколько исследований описали некоторые характеристики BAT на мышиной модели ожирения, вызванного диетой, вовлеченные молекулярные механизмы остаются неясными.Недавно было продемонстрировано, что BAT от мышей с ожирением и гипергликемией демонстрируют более высокие уровни воспаления (макрофаги и инфильтрация Т-лимфоцитов), стресс эндоплазматического ретикулума (ER), окислительное повреждение и повышенную активность митохондриального дыхания (Calderon-Dominguez et al. , 2016; Alcala et al., 2017). Результаты транскриптомных исследований сообщили о нескольких молекулярных сетях BAT, модулированных во временном режиме в ответ на диету с высоким содержанием жиров (HFD). Молекулярные сети связаны с развитием скелетных мышц, регулированием транспорта ионов, секрецией нейромедиаторов, иммунной системой и метаболизмом липидов (McGregor et al., 2013; Cao et al., 2018). Кроме того, несколько микроРНК (miR) были идентифицированы (miR-491, miR-455, miR-423-5p, miR-132-3p, miR-365-3p и miR-30b) при ожирении BAT и могут быть новыми потенциальные фармакологические мишени (Gottmann et al., 2018).

Происхождение и дифференциация НДТ

Большинство коричневых адипоцитов происходят из мезенхимальных стволовых клеток-предшественников (МСК) в сомитах во время эмбрионального развития. Эти соматические мультипотентные клетки-предшественники характеризуются экспрессией определенных факторов транскрипции, таких как миогенный фактор 5 (Myf5), парный бокс-белок 7 (Pax7) и engrailed-1 (En1) (Atit et al. , 2006; Леппер и Фан, 2010; Санчес-Гурмаш и Гертин, 2014; Ван и Шерер, 2014; Исибаши и Сил, 2015). Скелетные миоциты, дорсальная дерма и часть белых адипоцитов в определенных жировых депо также возникают из этой линии. Отслеживание генетических клонов означает, что многоступенчатый процесс включает последовательную активацию и репрессию факторов транскрипции, коактиваторов, ко-репрессоров и регуляторных молекул клеточного цикла во время адипогенеза бурого жира (Tapia et al., 2018).

Хотя вышестоящие факторы, определяющие происхождение бурого жира, остаются неясными, происхождение классических коричневых адипоцитов в процессе развития было глубоко изучено (Carobbio et al., 2013; Розенвальд и Вольфрам, 2014). Многие факторы транскрипции были описаны как основные регуляторы развития и функции бурого жира, такие как рецептор γ, активируемый пролифератором пероксисом (PPARγ), белки, связывающие CCAAT / энхансер (C / EBPα, C / EBPβ, C / EBPδ), коактиватор PPARγ 1. альфа (PGC-1α), PRD1-BF1-RIZ1 гомологичный домен, содержащий 16 (PRDM16), и даже микроРНК. Эти факторы индивидуально описаны ниже.

PPARγ был описан как главный фактор транскрипции в общей программе дифференцировки коричневых адипоцитов и индуцирует экспрессию несвязывающего белка 1 ( Ucp1) во время адипогенеза (Tontonoz and Spiegelman, 2008).Адипоцит-специфичные Pparγ — / — животных и идентификация мутаций в гене Pparγ у липодистрофических пациентов подтвердили ключевую роль PPARγ в адипогенезе in vivo (Barak et al., 1999; Rosen et al., ., 1999; Agarwal, Garg, 2002; He et al., 2003). Вторая группа основных адипогенных факторов транскрипции — это CCAAT / связывающие энхансеры белки (C / EBP) (Lane et al., 1999). Эти факторы транскрипции контролируют дифференцировку ряда типов клеток и экспрессируются в раннем адипогенезе.C / EBPβ и C / EBPδ регулируют экспрессию C / EBPα и PPARγ, которые участвуют в последних стадиях адипогенной дифференцировки. Однако механизм, который регулирует детерминацию клонов коричневых клеток, не совсем ясен. Ни PPARγ, ни C / EBPs недостаточны для индукции и завершения программы транскрипции коричневой адипогенной ткани, хотя они считаются решающими факторами транскрипции в этом процессе (Tapia et al., 2018).

PRDM16 конфигурирует транскрипционный комплекс с C / EBP-β, который контролирует переключение клеточной судьбы с клеток Myf5 + на коричневые преадипоциты (Kajimura et al., 2009; Санчес-Гурмаш и Гертин, 2014). Этот регулятор транскрипции может активировать экспрессию Pparγ и индуцировать термогенную программу. PRDM16 считался критическим для развития эмбрионального бурого жира (Sanchez-Gurmaches and Guertin, 2014). Тем не менее, недавние исследования показали, что бурый жир появляется в отсутствие экспрессии Prdm16 из-за независимой активации генов Pparγ и C / ebpα / β во время развития бурого жира (Ishibashi and Seale, 2015).Следовательно, участие PRDM16 в раннем коричневом адипогенезе остается неясным.

PGC-1α первоначально был охарактеризован как индуцируемый холодом соактиватор PPARγ (Puigserver et al. , 1998). Этот фактор транскрипции был указан как ключевой регулятор митохондриального биогенеза и адаптивного термогенеза. Однако на экспрессию нескольких селективных генов бурого жира и массу BAT не влияет генетическая абляция PGC-1α. Следовательно, PGC-1α не определяет клеточную спецификацию BAT (Sharma et al., 2014). Возрастает интерес к дифференцировке коричневых адипоцитов с помощью некодирующих РНК (Zhou and Li, 2014; Kajimura et al., 2015). Некоторые miR, включая miR-378, miR-30 и miR-26, вызывают дифференцировку коричневых или бежевых адипоцитов (Karbiener et al., 2014; Pan et al., 2014; Hu et al., 2015).

Недавно фактор транскрипции спираль-петля-спираль, ранний фактор В-клеток 2 (EBF2), был описан как важный медиатор приверженности коричневым адипоцитам и терминальной дифференцировки (Rajakumari et al., 2013; Wang W. et al., 2014; Stine et al., 2016; Шапира и др., 2017). EBF2 был предложен в качестве одного из начальных маркеров эмбриологического развития бурых жировых клеток. Более того, этот фактор транскрипции необходим для адекватного связывания PPARγ с Ucp1, и др. Термогенными генами (Rajakumari et al., 2013). Однако механизм, с помощью которого EBF2 активирует программу транскрипции бурого жира, остается плохо определенным.

Наконец, костный морфогенетический протеин 7 (BMP7) является новым критическим кандидатом для клеток-предшественников, которые будут участвовать в линии бурого жира (Tseng et al., 2008; Schulz et al., 2013; Чен и Ю, 2018). BMP7 экспрессируется на ранней стадии адипогенеза, и несколько исследований показали, что он индуцирует экспрессию раннего регулятора судьбы бурого жира Pgc-1α, Prdm16 (Puigserver et al., 1998), а также специфичных для коричневых адипоцитов гены Ucp1, Dio2, Cidea, Zic1, Tfam и Nrf-1 in vivo и in vitro (Chen and Yu, 2018). Хотя другие члены семейства BMP могут усиливать адипогенез in vitro , только BMP7 инициирует коричневую адипогенную программу.Фактически, судьба MSC зависит от уровней BMP7 (Tseng et al. , 2008). Многофункциональный белок EWS (саркома Юинга), связанный со своим связывающим партнером Y-бокс-связывающим белком 1 (YBX1), индуцирует транскрипцию Bmp7 и . Эти результаты показывают, что EWS также важен для определения клонов ранних коричневых адипоцитов (Park et al., 2013).

Количественное определение BAT у людей

Увеличение массы BAT может стать многообещающей стратегией против ожирения и связанных с ним метаболических заболеваний.Подходы могут включать увеличение массы активных клеток за счет стимулирования дифференцировки и пролиферации или уменьшения апоптоза клеток-предшественников.

Прежде чем приступить к анализу факторов, которые регулируют рекрутирование коричневых адипоцитов у пациентов с ожирением, важно отметить, что нам не хватает методов визуализации, чтобы однозначно обнаружить присутствие BAT у людей. Традиционная комбинация 18 F-фтордезоксиглюкозы и компьютерной томографии ( 18 F-FDG PET-CT) позволяет визуализировать ткань с функциональной точки зрения, поскольку метод основан на обнаружении поглощения радиоактивно меченой глюкозы активной тканью. .Другие методы визуализации, недавно рассмотренные в Ong et al. (2018), также основаны на функциональных исследованиях. Это означает, что пациентов, классифицируемых как BAT-отрицательные, лучше определять как BAT-неактивные. Тем не менее, вопрос о том, связано ли повышенное обнаружение BAT с уже существующей активацией BAT или с усиленным привлечением BAT, все еще требует решения. Другие методы, такие как магнитно-резонансная томография (МРТ) (Deng et al., 2018) или Xenon-CT (Branca et al., 2018), требуют дальнейшего изучения (Sampath et al., 2016). МРТ может иметь преимущества перед классическим подходом ПЭТ-КТ. Например, ПЭТ-КТ этически ограничена в педиатрической популяции из-за ионизирующего излучения. Кроме того, поглощение ФДГ может быть случайно изменено комнатной температурой или анестезией. Измерения МРТ зависят от состояния гидратации BAT, которое при ожирении аналогично состоянию WAT и имеет высокую внутри- и межиндивидуальную вариабельность (Hu et al., 2013). Инертный липофильный газообразный ксенон в Xenon-CT специфически обнаруживает BAT с высоким разрешением независимо от его состояния активации. Однако это требует использования ионизирующего излучения и выполнения протоколов ингаляции ксенона для его использования у людей. Наконец, валидация этих новых методов визуализации требует привлечения больших групп пациентов для оценки специфичности и чувствительности.

Механизмы, задействованные в расширении BAT

Холодная / адренергическая стимуляция

Вызванная холодом адренергическая стимуляция — это наиболее изученное вмешательство для активации термогенной программы BAT. Высвобождение норадреналина стимулирует экспрессию UCP-1 и липолиз WAT, который вместе с глюкозой поставляет BAT богатые энергией субстраты, которые легко окисляются.Модели мышей KO, лишенные ключевых генов липолиза BAT, были недавно использованы для демонстрации того, что индуцированный холодом термогенез требует липолиза WAT, а не липолиза BAT (Cannon and Nedergaard, 2017; Schreiber et al., 2017; Shin et al., 2017).

Наряду с этим наблюдением, с 1960-х годов сообщалось об увеличении рекрутирования коричневых адипоцитов у грызунов (Cameron and Smith, 1964), а в последнее время было отмечено у людей. Умеренное воздействие холода на человека (10 ° C, 2 часа в день в течение 4 недель или 15 ° C, 6 часов в день в течение 10 дней) увеличивает объем активной ткани, как сообщает 18 F-FDG PET-CT (van der Lans et al., 2013; Blondin et al., 2014). Даже у пациентов с необнаруживаемыми BAT до воздействия холода умеренного воздействия температуры 17 ° C в течение 2 часов в день в течение 6 недель было достаточно для увеличения поглощения 2-дезоксиглюкозы и активности BAT (Yoneshiro et al., 2013). Аналогичный результат был получен в пилотном исследовании молодых пациентов с ожирением (Hanssen et al., 2016), хотя отчет имеет два основных недостатка: небольшое количество субъектов ( n = 5) и активность BAT измерялась, а не BAT. объем, как обсуждалось выше.

Молекулярный механизм рекрутирования BAT, вызванного холодом, был тщательно рассмотрен (Nedergaard et al., 2018). Вкратце авторы резюмируют, как рекрутирование BAT у грызунов, подвергшихся воздействию холода, связано с усилением пролиферации группы MSC в ткани в дополнение к снижению апоптоза (Lee et al. , 2015). В отличие от белых подкожных адипоцитов, которые могут активировать термогенную программу, ощущая холод без строгого действия адренергических стимулов (Ye et al., 2013), пролиферация коричневых адипоцитов связана исключительно с присутствием β1-адренорецепторов, которые являются единственным подтипом экспрессируется в коричневых преадипоцитах (Бронников и др., 1999). Кроме того, пролиферация зрелых адипоцитов может стимулироваться агонистами β3 (Fukano et al., 2016). Внутриклеточная передача сигналов включает активацию пути цАМФ, опосредованную хорошо известными регуляторами митогена, такими как фосфатидилинозитол-3-киназа (PI 3 K) (Hinoi et al., 2014), мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR) (Labbe et al. ., 2016) и киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK1 / 2) (Fredriksson, Nedergaard, 2002). Однако, in vitro, , добавление ингибиторов этих путей не смогло полностью подавить cAMP-опосредованную пролиферацию клеток (Wang Y.и др., 2014).

Еще одна интересная область исследований — это влияние холода на дифференцировку коричневых преадипоцитов. В недавнем отчете авторы описывают модель in vitro для усиления дифференциации коричневых адипоцитов из иммортализованной линии мышиных МСК путем снижения температуры инкубации с 37 до 32 ° C в течение 9 дней (Velickovic et al., 2018). Это может указывать на то, что дифференциация может быть независимой от адренергической стимуляции. Однако в этой модели дифференцированные индуцированные холодом клетки напоминают бежевый фенотип в соответствии с уровнями экспрессии нескольких факторов транскрипции бежевых / коричневых признаков.

Ключевая роль адренергической иннервации в усилении рекрутирования BAT потенциально является одной из причин снижения количества BAT у пациентов с ожирением. Центральное ожирение обратно пропорционально уровню катехоламинов в плазме (Wang et al., 2011). Кроме того, ожирение характеризуется состоянием устойчивости к катехоламинам, по крайней мере, в WAT, со сниженной экспрессией адренергических рецепторов и сниженным ответом на липолиз, индуцированный норадреналином (Arner, 1999; Guo et al. , 2014). Мы предполагаем, что эта ситуация также может влиять на BAT, препятствуя пролиферации и дифференцировке коричневых адипоцитов.

Адипокины / Батокины

Иммунные клетки и воспалительные цитокины играют ключевую роль в регуляции термогенной программы BAT, хотя знание этого процесса не так хорошо известно, как WAT. Некоторые из последних данных были подробно рассмотрены van den Berg et al. (2017). Например, сообщалось, что альтернативно активированные макрофаги M2 необходимы для поддержания адаптивной к холоду термогенной программы в BAT, вероятно, из-за способности синтезировать катехоламины (Nguyen et al., 2011). Регуляторные Т-клетки также необходимы для поддержания надлежащего адаптивного ответа на холод. Генетическая абляция этого типа иммунных клеток нарушала экспрессию термогенных маркеров и способствовала инвазии провоспалительных макрофагов (Medrikova et al., 2015).

При ожирении BAT показывает низкую степень воспаления, характеризующуюся макрофагом M1, инфильтрацией Т-клеток, снижением регуляторных Т-клеток и высвобождением цитокинов. Однако он появляется дольше и имеет более ограниченное распространение, чем в случае депо белого жира (Fitzgibbons et al., 2011; Alcala et al., 2017). Динамические микроматрицы на мышах, получавших HFD, показали, что активация генов переноса иммунных клеток начинается после 8 недели и резко возрастает к 20 неделе, вместе с воспалительным ответом (McGregor et al., 2013). Инфильтрация макрофагов M1 и высвобождаемых провоспалительных цитокинов способствует снижению экспрессии UCP-1, что изменяет термогенную активность (Sakamoto et al., 2016).

Кроме того, инфильтрованные иммунные клетки с провоспалительным потенциалом и как циркулирующие, так и самосинтезирующиеся хемокины могут ингибировать рекрутирование BAT при ожирении.Во время нормальной дифференцировки коричневых преадипоцитов происходит зависимое от времени подавление экспрессии рецепторов распознавания образов, таких как NOD2 и TLR2, оба перед провоспалительным путем NF-kB (Bae et al., 2014). Когда эти рецепторы активируются соответствующими агонистами, дифференцировка коричневых преадипоцитов и адипогенез ингибируются по NF-κB-зависимому механизму (Bae et al. , 2015). Точно так же воздействие провоспалительных молекул, таких как TNF-α, IL-1, LPS или Онкостатин M, секретируемых Т-клетками и макрофагами, ингибирует коричневую дифференцировку in vitro (Mracek et al., 2004; Золлер и др., 2016; Sanchez-Infantes et al., 2017). Это достигается за счет подавления ключевых адипогенных факторов, таких как PPARγ, который воспроизводит эффекты, которые ранее наблюдались в белых преадипоцитах (Ron et al., 1992).

Воспалительные сигналы также могут способствовать апоптозу клеток, который препятствует распространению BAT. Например, индукция апоптоза TNF-α традиционно описывалась для белых (Furuoka et al., 2016; Zoller et al., 2016) и коричневых адипоцитов (Valladares et al., 2000; Миранда и др., 2010).

Наконец, воспаление может косвенно подавлять пролиферацию коричневых адипоцитов, подавляя передачу сигналов катехоламинов (Villarroya et al., 2018). Как упоминалось выше, норадреналин способствует пролиферации коричневых адипоцитов и дифференцировке преадипоцитов. Однако воспаление, вызванное ожирением, может снизить норадренергический тонус за счет нескольких потенциальных механизмов:

(1) Прерывание внутриклеточной передачи сигналов цАМФ. Сверхэкспрессия IKK𝜀 вызывает активацию NF-κB и фосфодиэстераз, что снижает доступность цАМФ (Mowers et al., 2013).

(2) Снижение синтеза катехоламинов. Традиционно утверждалось, что вызванный ожирением сдвиг фенотипа от противовоспалительного макрофага M2 к провоспалительному макрофагу M1 сопровождался потерей способности экспрессировать тирозингидроксилазу (Nguyen et al., 2011), что является лимитирующей стадией в синтез норадреналина. Однако недавние исследования ставят под сомнение исходную способность макрофагов M2 экспрессировать TH (Fischer et al., 2017).

(3) Повышение клиренса катехоламинов.Фактор дифференцировки роста-3 (GDF3), член семейства TGF-β, усиливает активность моноаминоксидазы в макрофагах за счет активации системы инфламмасом. Это способствует поглощению и деградации норадреналина (Guo et al. , 2014).

Окислительный стресс

Во время развития ожирения дисфункция митохондрий из-за повышенного окисления субстрата вместе с действием других оксидаз увеличивает производство активных форм кислорода (АФК). В качестве компенсаторного механизма экспрессия антиоксидантных ферментов регулируется с помощью NRF2 и FOXO, которые поддерживают внутриклеточное окислительно-восстановительное состояние.Окислительный стресс возникает, когда чрезмерное производство АФК перекрывает антиоксидантную защиту, вызывая окисление макромолекул. В WAT окислительный стресс является одним из механизмов, который объясняет нарушение функции адипоцитов, поскольку он влияет на передачу сигналов инсулина или воспаление, среди других факторов (Furukawa et al., 2004; Jankovic et al., 2014; Alcala et al. ., 2015). BAT у мышей с ожирением демонстрировали те же признаки окислительного стресса: повышенное производство АФК и снижение антиоксидантной способности (Alcala et al., 2017).

Соответствующая роль окислительного стресса в привлечении BAT заключается в двойном действии ROS как прооксидантных молекул при высоких патологических концентрациях, когда они превосходят антиоксидантную защиту, и их действии как вторичных посредников в клеточных сигнальных процессах на физиологических уровнях (Jones and Sies , 2015; Castro et al. , 2016).

К сожалению, мало что известно о влиянии АФК на дифференцировку BAT. В недавнем отчете описывается увеличение уровня мРНК и белка антиоксидантных ферментов во время дифференцировки коричневых преадипоцитов мышей (Rebiger et al., 2016). То же самое наблюдалось в белых адипоцитах, в которых экспрессия антиоксидантных ферментов во время дифференцировки также увеличивалась для предотвращения окислительного стресса (Adachi et al., 2009; Higuchi et al., 2013). Фактически, Furukawa et al. (2004) впервые описали, что дифференцировка in vitro и адипоцитов 3T3-L1 сопровождалась увеличением образования АФК. Эти результаты были воспроизведены на других моделях in vitro белых преадипоцитов (Kanda et al., 2011).Добавление внеклеточного H 2 O 2 показывает зависящий от концентрации эффект на дифференцировку в микромолярном диапазоне. Это усиливает адипогенез, воздействуя на PPARγ и семейство факторов транскрипции C / EBP (Tormos et al., 2011; Higuchi et al. , 2013), чтобы приспособиться к избытку жира и ускорить пролиферацию клеток (Lee et al., 2009).

Однако, насколько нам известно, имеется мало доказательств роли ROS в регуляции дифференцировки и адипогенеза в BAT, хотя некоторые сообщения указывают на роль передачи сигналов Wnt.BAT экспрессирует Wnt10a, который активируется, по крайней мере, in vitro , путем добавления H 2 O 2 (Yasuniwa et al., 2010) и Wnt10b. Активация Wnt ведет к нарушению дифференцировки коричневых преадипоцитов и побелению зрелых коричневых адипоцитов (Kang et al., 2005).

Инкубация преадипоцитов с антиоксидантами приводит к снижению образования ROS и нарушению дифференцировки (Calzadilla et al., 2011; Hou et al., 2012), что отражает необходимость поддержания надлежащего внутриклеточного окислительно-восстановительного баланса.Точно так же, когда BSO, тушитель глутатиона, был добавлен для имитации ситуации окислительного стресса, продукция ROS увеличивалась, но дифференцировка подавлялась (Findeisen et al. , 2011).

Если бы эти молекулярные пути были общими между белыми и коричневыми преадипоцитами, они бы привели к изменениям фенотипа BAT во время ожирения. Изменения могут варьироваться от «побеления», когда начинается секреция АФК, до полной потери способности дифференцировать новые клетки при установлении окислительного стресса. В результате будет полностью потеряна термогенная способность.

Стресс эндоплазматической сети

Во время ожирения перегрузка, связанная с необходимостью сворачивания белка, может вызвать стресс ER, чтобы активировать ответ развернутого белка (UPR). Вкратце, UPR пытается восстановить функцию ER тремя путями: снижение трансляции белка, усиление сворачивания белка и запуск клеточного апоптоза, если процесс восстановления не удается. Было обнаружено, что ключевые маркеры UPR, такие как Bip, Chop, Atf4 или Atf6 , сверхэкспрессируются в BAT у мышей с ожирением, получавших HFD (Alcala et al., 2017; Лю и др., 2017). Однако избыточная экспрессия каспазы 3 не наблюдалась, что указывает на то, что UPR активировался скорее для репаративного, чем для проапоптотического конца. Фактически, когда у мышей, получавших HFD, дополнительно индуцировался стресс ER с введением тапсигаргина или туникамицина, экспрессия генов каспазы 3 и 12 и Bax повышалась (Liu et al., 2017).

В недавнем отчете используются два подхода к ингибированию UPR в коричневых преадипоцитах: инкубация с 4-фенилмасляной кислотой (4-PBA), ингибитором ER стресса, и siRNA для Xbp1.Оба подхода резко снижают дифференцировку и адипогенез, что указывает на ключевую роль активации UPR во время дифференцировки. Кроме того, инкубация коричневых преадипоцитов с капсаицином, компонентом красного перца чили, стимулирует коричневый адипогенез, а также экспрессию генов UPR, таких как Xbp1 или Chop (Kida et al., 2018). Совсем недавно Ju et al. (2018) описали роль члена семейства Bcl2, Bcl2l13, в дифференцировке коричневых преадипоцитов. Bcl2l13 играет ключевую роль в регуляции динамики митохондрий.Подавление экспрессии Bcl2l13 приводит к затрудненной дифференцировке коричневых преадипоцитов из-за снижения экспрессии генов слияния митохондрий, биогенеза и комплексов дыхательной цепи.

Эти результаты могут указывать на то, что репаративные ветви UPR д. Быть активированы для дифференцировки коричневых преадипоцитов аналогично тому, как это ранее наблюдалось при дифференцировке белых (Sha et al., 2009). Однако, когда стресс ER сильно индуцируется (химическими индукторами или длительным ожирением), может быть запущен путь апоптоза, который частично участвует в атрофии BAT.BAT от тучных крыс имеет более низкие соотношения мРНК Bcl-2 / Bax и белка, чем BAT их худых однопометников (Briscini et al., 1998).

miRNA

miRNA представляют собой тип одноцепочечной мРНК с переменным размером от 21 до 25 нуклеотидов. Они играют ключевую роль в регуляции экспрессии генов, в основном за счет связывания с 3’UTR мРНК-мишени и блокирования их трансляции. В последние несколько лет была выявлена ​​роль нескольких микроРНК в биологии жировой ткани (Brandao et al., 2017). Более конкретно, массивы miRNA использовали для обнаружения по крайней мере 25 BAT-обогащенных miRNA генов, нацеленных на до 788 генов, участвующих в росте, пролиферации и дифференцировке коричневых адипоцитов (Guller et al. , 2015; Price and Fernandez-Hernando, 2016). Однако регуляция этих miRNAs при ожирении еще не определена. Результаты, касающиеся миРНК и распространения BAT при ожирении, сведены в Таблицу 1.

Таблица 1. miRNA участвует в экспансии BAT.

Заключение

Хотя еще не полностью изучено, дифференцировка коричневых адипоцитов включает сложную сеть факторов транскрипции, генов и miRNAs, которые, по-видимому, прерываются при ожирении.

Взаимосвязь между патологической основой ожирения и стратегиями привлечения активных BAT суммирована на рисунке 1. Устойчивость к катехоламинам и воспалительным процессам напрямую снижает дифференцировку и пролиферацию адипоцитов и может способствовать апоптозу. Кроме того, умеренное увеличение генерации АФК (до того, как будет преодолена антиоксидантная защита и возникнет окислительный стресс), и стресс ЭР способствует дифференцировке коричневых преадипоцитов и адипогенезу. Скорее всего, цель будет заключаться в накоплении избытка жира, что связано с изменением коричневых адипоцитов, которые приобретают белый фенотип и, таким образом, теряют свой термогенный потенциал. Если проблема ожирения продолжается и окислительный стресс и стресс ER полностью установлены, дифференцировка и пролиферация подавляются, и запускается клеточный апоптоз. Снижение массы и активности BAT у лиц с ожирением указывает на то, что любая стратегия, ведущая к усилению дифференцировки и пролиферации преадипоцитов или снижению апоптоза, потенциально может быть добавлена ​​к терапевтическому арсеналу против ожирения.

Рисунок 1. Предлагаемые механизмы истощения BAT, вызванного ожирением.Масса и активность BAT минимизированы у пациентов с ожирением из-за снижения пролиферации клеток и дифференцировки преадипоцитов, а также увеличения апоптоза. Могут быть задействованы по крайней мере четыре механизма, связанных с ожирением. (1) Резистентность к катехоламинам при ожирении характеризуется сниженным синтезом норэпинефриновых и бета-адренергических (β-AR) рецепторов и нарушением внутриклеточной передачи сигналов, что препятствует пролиферации клеток, опосредованной PKA. (2) Ожирение способствует инфильтрации макрофагов M1, которые участвуют в клиренсе норадреналина и способствуют синтезу провоспалительных цитокинов.Опосредованная NF-κB передача сигналов ингибирует путь пролиферации PKA и подавляет экспрессию генов PPARγ и C / EBPs, что ингибирует дифференцировку и адипогенез. Кроме того, сверхэкспрессия TNF-α запускает клеточный апоптоз. (3) Ответ развернутого белка (UPR) в эндоплазматическом ретикулуме играет двойную роль в дифференцировке коричневых адипоцитов в соответствии с интенсивностью сигнала. В то время как активация трех ветвей UPR (IRE-1, ATF6 и PERK) необходима для дифференцировки, чрезмерная активация UPR (которая может быть обнаружена при тяжелом ожирении) запускает проапоптотические механизмы.(4) Аналогичным образом активные формы кислорода (АФК) также являются горметическими регуляторами дифференцировки клеток и апоптоза. Физиологические концентрации ROS способствуют экспрессии C / EBP, ведущей к дифференцировке, тогда как супрафизиологические концентрации приводят к окислительному стрессу и апоптозу посредством передачи сигналов Wnt. Художественное произведение было получено от Servier Medical Art под лицензией Creative Common Attribution 3.0 Generic License (http://smart.servier.com/).

Авторские взносы

MA, MC-D и MV участвовали в концепции исследования и подготовке рукописи.LH и DS участвовали в подготовке рукописи и критически рассмотрели окончательный вариант.

Финансирование

Это исследование было поддержано Universidad CEU San Pablo-Banco Santander (FUSP-BS-PPC-USP02 / 2017) при Министерстве Испании (MINECO) (Грант SAF2017-83813-C3-1-R для DS и LH). софинансируется Европейским фондом регионального развития (ERDF)), Centro de Investigación Biomédica en Red de Fisiopatología de la Obesidad y la Nutrición (CIBEROBN) (Grant CB06 / 03/0001 DS) и Fundació La Marató de TV3 (грант 87 / C / 2016 на DS).

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Художественное произведение было получено от Servier Medical Art под лицензией Creative Common Attribution 3.0 Generic License (http://smart.servier.com/).

Сокращения

4-ПБА, 4-фенилмасляная кислота; ATF, активирующий фактор транскрипции; BAT, Коричневая жировая ткань; BIP, связывающий белок иммуноглобулина; BMP7 Костный морфогенный белок 7; C / EBP, белки, связывающие энхансер CCAAT; CHOP, гомологичный белок C / EBP; EBF2 фактор ранних В-клеток 2; Белок гомеобокса EN1 застрахован 1; ER — эндоплазматический ретикулум; ERK, Киназа, регулируемая внеклеточными сигналами; EWS, белок саркомы Юинга; Белки FOXO (Forkhead box); GDF-3 Фактор дифференциации роста 3; HFD, диета с высоким содержанием жиров; ИЛ-1 Интерлейкин 1; ЛПС, липополисахарид; МСК, мезенхимальные клетки; mTOR, мишень рапамицина млекопитающих; MYF5 Миогенный фактор 5; NF-κB, ядерный фактор каппа B; NOD, белок, содержащий нуклеотид-связывающий домен олигомеризации; NRF2 ядерный фактор (эритроидный 2) -подобный 2; PAX7 Парный бокс-белок 7; PI3K, фосфатидилинозитол-3-киназа; PPAR, рецептор, активируемый пролифератором пероксисом; PRDM16 PR-домен, содержащий 16; TLR, Toll-подобный рецептор; TNF-α фактор некроза опухоли альфа; UCP1 разобщающий белок 1; UPR, развернутый белковый ответ; WAT, Белая жировая ткань; XBP1 X-бокс-связывающий белок 1; YBX1 Y-бокс-связывающий белок 1.

Список литературы

Адачи Т., Тойси Т., Ву Х., Камия Т. и Хара Х. (2009). Экспрессия внеклеточной супероксиддисмутазы во время дифференцировки жировой ткани в клетках 3T3-L1. Редокс Rep. 14, 34–40. DOI: 10.1179 / 135100009X392467

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Агарвал, А.К., и Гарг, А. (2002). Новая гетерозиготная мутация в гене гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, у пациента с семейной частичной липодистрофией. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 87, 408–411. DOI: 10.1210 / jcem.87.1.8290

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Алькала М., Кальдерон-Домингес М., Бустос Э., Рамос П., Казальс Н., Серра Д. и др. (2017). Повышенное воспаление, окислительный стресс и митохондриальное дыхание в коричневой жировой ткани у мышей с ожирением. Sci. Отчет 7: 16082. DOI: 10.1038 / s41598-017-16463-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Алькала, М. , Санчес-Вера, И., Севильяно, Дж., Эрреро, Л., Серра, Д., Рамос, М. П. и др. (2015). Витамин E снижает фиброз жировой ткани, воспаление и окислительный стресс, а также улучшает метаболический профиль при ожирении. Ожирение 23, 1598–1606. DOI: 10.1002 / oby.21135

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Арнер, П. (1999). Катехоламин-индуцированный липолиз при ожирении. Внутр. J. Obes. Relat. Метаб. Разногласия. 23 (Приложение 1), 10–13. DOI: 10.1038 / sj.ijo.0800789

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Атит Р., Сгайер С. К., Мохамед О. А., Такето М. М., Дюфорт Д., Джойнер А. Л. и др. (2006). Активация бета-катенина необходима и достаточна для определения дорсальной дермальной судьбы у мышей. Dev. Биол. 296, 164–176. DOI: 10.1016 / j.ydbio.2006.04.449

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бэ, Дж., Чен, Дж., И Чжао, Л. (2015). Хроническая активация рецепторов распознавания образов подавляет коричневый адипогенез мультипотентных мезодермальных стволовых клеток и коричневых преадипоцитов. Biochem. Cell Biol. 93, 251–261. DOI: 10.1139 / bcb-2014-0139

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бэ, Дж., Риккарди, К. Дж., Эспозито, Д., Комарницкий, С., Ху, П., Карри, Б. Дж. И др. (2014). Активация рецепторов распознавания образов в коричневых адипоцитах вызывает воспаление и подавляет разобщающую экспрессию белка 1 и митохондриальное дыхание. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 306, C918 – C930. DOI: 10.1152 / ajpcell.00249.2013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Барак Ю., Нельсон М. К., Онг, Э. С., Джонс, Ю. З., Руис-Лозано, П., Чиен, К. Р. и др. (1999). Гамма PPAR необходима для развития плацентарной, сердечной и жировой ткани. Мол. Cell 4, 585–595. DOI: 10.1016 / S1097-2765 (00) 80209-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Blondin, D. P., Labbe, S. M., Tingelstad, H.C., Noll, C., Kunach, M., Phoenix, S., и другие. (2014). Повышенная окислительная способность коричневой жировой ткани у акклиматизированных к холоду людей. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 99, E438 – E446. DOI: 10.1210 / jc.2013-3901

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бранка, Р. Т., Маккалистер, А., Юань, Х., Агаджанян, А., Фабер, Дж. Э., Веймер, Н. и др. (2018). Точная количественная оценка массы коричневой жировой ткани с помощью компьютерной томографии с усилением ксенона. Proc. Natl. Акад. Sci. США 115, 174–179.DOI: 10.1073 / pnas.1714431115

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Брандао, Б. Б., Герра, Б. А., и Мори, М. А. (2017). Быстрые пути к функциональной жировой ткани: роль малых некодирующих РНК. Редокс Биол. 12, 82–102. DOI: 10.1016 / j.redox.2017.01.020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Briscini, L., Tonello, C., Dioni, L., Carruba, M.O., and Nisoli, E. (1998). Bcl-2 и Bax участвуют в симпатической защите коричневых адипоцитов от апоптоза, связанного с ожирением. FEBS Lett. 431, 80–84. DOI: 10.1016 / S0014-5793 (98) 00730-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бронников Г., Бенгтссон Т., Крамарова Л., Голозубова В., Кэннон Б. и Недергаард Дж. (1999). Переключение бета1 на бета3 при контроле циклического аденозинмонофосфата во время развития коричневых адипоцитов объясняет различное опосредование пролиферации и дифференцировки подтипа бета-адренорецепторов. Эндокринология 140, 4185–4197. DOI: 10.1210 / эндо.140.9.6972

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кальдерон-Домингес, М., Мир, Дж. Ф., Фучо, Р., Вебер, М., Серра, Д., и Эрреро, Л. (2016). Метаболизм жирных кислот и основа функции коричневой жировой ткани. Адипоцит 5, 98–118. DOI: 10.1080 / 21623945.2015.1122857

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кальзадилла, П., Сапочник, Д., Косентино, С., Диз, В., Дичелио, Л., Кальво, Дж. К., и другие. (2011). N-ацетилцистеин снижает маркеры дифференцировки в адипоцитах 3T3-L1. Внутр. J. Mol. Sci. 12, 6936–6951. DOI: 10.3390 / ijms12106936

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цао, Дж., Чжу, К., Лю, Л., Глейзер, Б. Дж., Хинкель, Б. К., Лян, К., и др. (2018). Общий транскриптомный анализ коричневой жировой ткани мышей с ожирением, вызванным диетой. Внутр. J. Mol. Sci. 19: E1095. DOI: 10.3390 / ijms1

95

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кароббио, С., Розен, Б., Видаль-Пуч, А. (2013). Адипогенез: новые взгляды на дифференциацию коричневой жировой ткани. J. Mol. Эндокринол. 51, T75 – T85. DOI: 10.1530 / JME-13-0158

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кастро, Дж. П., Грюн, Т., и Спекманн, Б. (2016). Две стороны активных форм кислорода (АФК) в функции и дисфункции адипоцитов. Biol. Chem. 397, 709–724. DOI: 10.1515 / hsz-2015-0305

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чен, Ю. К., Ю. Ю. Х. (2018). Потенциал коричневого адипогенеза и потемнения в мезенхимальных стволовых клетках свиного костного мозга. J. Anim. Sci. doi: 10.1093 / jas / sky230 [EPUB перед печатью].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сайпесс А. М., Леман С., Уильямс Г., Тал И., Родман Д., Голдфайн А. Б. и др. (2009). Идентификация и важность коричневой жировой ткани у взрослых людей. N. Engl. J. Med. 360, 1509–1517.DOI: 10.1056 / NEJMoa0810780

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дэн, Дж., Нефф, Л. М., Руберт, Н. К., Чжан, Б., Шор, Р. М., Самет, Дж. Д. и др. (2018). МРТ-характеристика коричневой жировой ткани при тепловых нагрузках у молодых мужчин с нормальным весом, избыточным весом и ожирением. J. Magn. Резон. Imaging 47, 936–947. DOI: 10.1002 / jmri.25836

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Entringer, S., Rasmussen, J., Купер, Д. М., Икеноуэ, С. , Ваффарн, Ф., Вадхва, П. Д. и др. (2017). Связь между составом надключичной коричневой жировой ткани при рождении и увеличением ожирения от рождения до 6 месяцев. Pediatr. Res. 82, 1017–1021. DOI: 10.1038 / pr.2017.159

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Findeisen, H. M., Pearson, K. J., Gizard, F., Zhao, Y., Qing, H., Jones, K. L., et al. (2011). Окислительный стресс накапливается в жировой ткани при старении и подавляет адипогенез. PLoS One 6: e18532. DOI: 10.1371 / journal.pone.0018532

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фишер К., Руис Х. Х., Джун К., Финан Б., Оберлин Д. Дж., Ван дер Хайде В. и др. (2017). Альтернативно активированные макрофаги не синтезируют катехоламины и не способствуют адаптивному термогенезу жировой ткани. Nat. Med. 23, 623–630. DOI: 10,1038 / нм 4316

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фитцгиббонс, Т.П., Коган, С. , Ауади, М., Хендрикс, Г. М., Штраубхаар, Дж., И Чех, М. П. (2011). Сходство периваскулярной и коричневой жировой ткани мышей и их устойчивость к воспалению, вызванному диетой. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 301, h2425 – h2437. DOI: 10.1152 / ajpheart.00376.2011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фредрикссон, Дж. М., и Недергаард, Дж. (2002). Норэпинефрин специфически стимулирует экспрессию гена субъединицы R2 рибонуклеотидредуктазы в пролиферирующих коричневых адипоцитах: опосредование через путь цАМФ / PKA с участием киназ Src и Erk1 / 2. Exp. Cell Res. 274, 207–215. DOI: 10.1006 / excr.2002.5470

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Fu, T., Seok, S., Choi, S., Huang, Z., Suino-Powell, K., Xu, H.E., et al. (2014). MicroRNA 34a подавляет образование бежевого и коричневого жира при ожирении, частично подавляя передачу сигналов фактора роста фибробластов 21 адипоцитов и функцию SIRT1. Мол. Cell Biol. 34, 4130–4142. DOI: 10.1128 / MCB.00596-14

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фукано, К., Окамацу-Огура, Ю., Цубота, А., Нио-Кобаяси, Дж., И Кимура, К. (2016). Воздействие холода вызывает пролиферацию зрелых коричневых адипоцитов по пути, опосредованному ss3-адренорецепторами. PLoS One 11: e0166579. DOI: 10.1371 / journal.pone.0166579

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

Фурукава, С., Фудзита, Т., Шимабукуро, М., Иваки, М., Ямада, Ю., Накадзима, Ю., и др. (2004). Повышенный окислительный стресс при ожирении и его влияние на метаболический синдром. Дж.Clin. Вкладывать деньги. 114, 1752–1761. DOI: 10.1172 / JCI21625

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фуруока, М., Одзаки, К., Садатоми, Д., Мамия, С., Йонезава, Т., Танимура, С., и др. (2016). TNF-альфа индуцирует активацию каспазы-1 независимо от одновременно индуцированного NLRP3 в клетках 3T3-L1. J. Cell Physiol. 231, 2761–2767. DOI: 10.1002 / jcp.25385

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Годе, А.Д., Фонкен, Л. К., Гущина, Л. В., Обрехт, Т. Г., Маурья, С. К., Периасами, М. и др. (2016). Делеция miR-155 у самок мышей предотвращает ожирение, вызванное диетой. Sci. Отчет 6: 22862. DOI: 10.1038 / srep22862

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Gottmann, P., Ouni, M., Saussenthaler, S., Roos, J., Stirm, L., Jahnert, M., et al. (2018). Подход компьютерной биологии скрининга всего генома связывает miRNAs с ожирением и диабетом 2 типа. Мол. Метаб. 11, 145–159. DOI: 10.1016 / j.molmet.2018.03.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гуллер И., МакНотон С., Кроули Т., Гилсанц В., Каджимура С., Ватт М. и др. (2015). Сравнительный анализ экспрессии микроРНК в коричневой жировой ткани мыши и человека. BMC Genomics 16: 820. DOI: 10. 1186 / s12864-015-2045-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Го, Т., Мармол, П., Молинер, А., Бьорнхольм, М., Чжан, К., Шокат, К. М. и др. (2014). Адипоцит ALK7 связывает перегрузку питательными веществами с резистентностью к катехоламинам при ожирении. eLife 3: e03245. DOI: 10.7554 / eLife.03245

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hanssen, M. J., van der Lans, A. A., Brans, B., Hoeks, J., Jardon, K. M., Schaart, G., et al. (2016). Кратковременная холодовая акклиматизация способствует увеличению количества коричневой жировой ткани у людей с ожирением. Диабет 65, 1179–1189.DOI: 10.2337 / db15-1372

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

He, L., Tang, M., Xiao, T., Liu, H., Liu, W., Li, G., et al. (2018). Связанный с ожирением кластер miR-199a / 214 ингибирует потемнение жировой ткани через транскрипционную сеть PRDM16-PGC-1alpha. Диабет 67, 2585–2600. DOI: 10.2337 / db18-0626

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

He, W., Barak, Y., Hevener, A., Olson, P., Liao, D., Le, J., et al.(2003). Гамма-нокаут рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, вызывает инсулинорезистентность в жире и печени, но не в мышцах. Proc. Natl. Акад. Sci. США 100, 15712–15717. DOI: 10.1073 / pnas.2536828100

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хигучи М., Дастинг Г. Дж., Пешавария Х., Цзян Ф., Сяо С. Т., Чан Э. С. и др. (2013). Дифференциация человеческих стволовых клеток, полученных из жировой ткани, в жир включает активные формы кислорода и опосредованную форкхед-боксом O1 активацию антиоксидантных ферментов. Stem Cells Dev. 22, 878–888. DOI: 10.1089 / scd.2012.0306

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hinoi, E., Iezaki, T., Fujita, H., Watanabe, T., Odaka, Y., Ozaki, K., et al. (2014). PI3K / Akt участвует в коричневом адипогенезе, опосредованном фактором дифференцировки роста-5, в ассоциации с активацией пути Smad. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 450, 255–260. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2014.05.108

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хоу, Ю., Сюэ, П., Бай, Ю., Лю, Д., Вудс, К. Г., Ярборо, К., и др. (2012). Ядерный фактор, происходящий из эритроидного фактора 2, связанный с фактором 2, регулирует транскрипцию CCAAT / энхансер-связывающего белка бета во время адипогенеза. Free Radic Biol. Med. 52, 462–472. DOI: 10.1016 / j.freeradbiomed.2011.10.453

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ху, Ф., Ван, М., Сяо, Т., Инь, Б., Хэ, Л., Мэн, В. и др. (2015). miR-30 способствует термогенезу и развитию бежевого жира, воздействуя на RIP140. Диабет 64, 2056–2068. DOI: 10.2337 / db14-1117

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ху, Х. Х., Перкинс, Т. Г., Чиа, Дж. М., и Гилсанц, В. (2013). Характеристика коричневой жировой ткани человека с помощью МРТ воды и жира с химическим сдвигом. AJR Am. J. Roentgenol. 200, 177–183. DOI: 10.2214 / AJR.12.8996

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Янкович, А., Корач, А., Срдич-Галич, Б., Бузадзич, Б., Оташевич В., Станчич А. и др. (2014). Различия в окислительно-восстановительном статусе висцеральной и подкожной жировой ткани человека — взаимосвязь с ожирением и метаболическим риском. Метаболизм 63, 661–671. DOI: 10.1016 / j.metabol.2014.01.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цзюй, Л., Чен, С., Алимуцзян, М., Бай, Н., Ян, Х., Фанг, К. и др. (2018). Новая роль Bcl2l13 в стимулировании биогенеза бежевых адипоцитов. Biochem. Биофиз. Res.Commun. 506, 485–491. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2018.10.034

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Каджимура, С., Сил, П., Кубота, К., Лансфорд, Э., Франджони, Дж. В., Гайги, С. П. и др. (2009). Инициирование переключения миобластов в бурый жир транскрипционным комплексом PRDM16-C / EBP-beta. Природа 460, 1154–1158. DOI: 10.1038 / nature08262

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Канда Ю., Хината Т., Канг, С. В., и Ватанабэ, Ю. (2011). Активные формы кислорода опосредуют дифференцировку адипоцитов в мезенхимальных стволовых клетках. Life Sci. 89, 250–258. DOI: 10.1016 / j.lfs.2011.06.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Канг С., Байнок Л., Лонго К. А., Петерсен Р. К., Хансен Дж. Б., Кристиансен К. и др. (2005). Влияние передачи сигналов Wnt на дифференцировку и метаболизм коричневых адипоцитов, опосредованное PGC-1alpha. Мол. Cell Biol. 25, 1272–1282.DOI: 10.1128 / MCB.25.4.1272-1282.2005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Карбиенер, М., Пизани, Д. Ф., Фронтини, А., Оберрейтер, Л. М., Ланг, Э., Вегиопулос, А., и др. (2014). Семейство MicroRNA-26 требуется для адипогенеза человека и определяет характеристики коричневых адипоцитов. Стволовые клетки 32, 1578–1590. DOI: 10.1002 / стержень.1603

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кида Р., Ногучи Т., Мураками М., Хашимото, О., Кавада, Т., Мацуи, Т. и др. (2018). Надфармакологическая концентрация капсаицина стимулирует коричневый адипогенез за счет индукции стресса эндоплазматического ретикулума. Sci. Отчет 8: 845. DOI: 10.1038 / s41598-018-19223-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лаббе, С. М., Муширо, М., Карон, А., Секко, Б., Фрейнкман, Э., Ламурё, Г. и др. (2016). mTORC1 необходим для задействования коричневой жировой ткани и метаболической адаптации к холоду. Sci. Отчет 6: 37223. DOI: 10.1038 / srep37223

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лейн, М. Д., Тан, К. К., и Цзян, М. С. (1999). Роль белков, связывающих энхансер CCAAT (C / EBP) в дифференцировке адипоцитов. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 266, 677–683. DOI: 10.1006 / bbrc.1999.1885

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, Х., Ли, Й. Дж., Чой, Х., Ко, Э. Х. и Ким, Дж. У.(2009). Активные формы кислорода способствуют дифференцировке адипоцитов за счет ускорения митотической клональной экспансии. J. Biol. Chem. 284, 10601–10609. DOI: 10.1074 / jbc.M808742200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли Ю. Х., Петкова А. П., Конкар А. А., Граннеман Дж. Г. (2015). Клеточное происхождение индуцированных холодом коричневых адипоцитов у взрослых мышей. FASEB J. 29, 286–299. DOI: 10.1096 / fj.14-263038

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Леппер, К., и Фан, К. М. (2010). Индуцибельное отслеживание клонов клеток-потомков Pax7 выявляет эмбриональное происхождение взрослых сателлитных клеток. Бытие 48, 424–436. DOI: 10.1002 / dvg.20630

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю З. , Гу, Х., Ган, Л., Сюй, Ю., Фэн, Ф., Саид, М., и др. (2017). Уменьшение Smad3 / ATF4 было важным для Sirt1, ингибирующего апоптоз, вызванный стрессом ER, в коричневой жировой ткани мышей. Oncotarget 8, 9267–9279. DOI: 10.18632 / oncotarget.14035

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

МакГрегор, Р. А., Квон, Э. Ю., Шин, С. К., Юнг, У. Дж., Ким, Э., Парк, Дж. Х. и др. (2013). Динамические микроматрицы выявляют модуляцию развития, липидного метаболизма и иммунных генных сетей во внутрилопаточной коричневой жировой ткани во время развития ожирения, вызванного диетой. Внутр. J. Obes. 37, 1524–1531. DOI: 10.1038 / ijo.2013.52

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Медрикова, Д., Sijmonsma, T. P., Sowodniok, K., Richards, D. M., Delacher, M., Sticht, C., et al. (2015). Коричневая жировая ткань содержит особую субпопуляцию регуляторных Т-клеток. PLoS One 10: e0118534. DOI: 10.1371 / journal. pone.0118534

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Миранда, С., Гонсалес-Родригес, А., Ревуэльта-Сервантес, Дж., Рондиноне, К. М., и Вальверде, А. М. (2010). Благоприятное влияние дефицита PTP1B на дифференциацию коричневых адипоцитов и защиту от апоптоза, вызванного про- и противовоспалительными стимулами. Cell Signal. 22, 645–659. DOI: 10.1016 / j.cellsig.2009.11.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мауэрс, Дж., Эм, М., Рейли, С. М., Саймон, Дж., Лето, Д., Чанг, С. Х. и др. (2013). Воспаление вызывает резистентность к катехоламинам при ожирении за счет активации PDE3B протеинкиназами IKKepsilon и TBK1. eLife 2: e01119. DOI: 10.7554 / eLife.01119

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мрачек, Т., Кэннон, Б., и Хустек, Дж. (2004). ИЛ-1 и ЛПС, но не ИЛ-6, ингибируют дифференцировку и подавляют гамма-рецептор PPAR в коричневых адипоцитах. Цитокин 26, 9–15. DOI: 10.1016 / j.cyto.2003.12.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Недергаард, Дж., Ван, Ю., и Кэннон, Б. (2018). Подавление пролиферации клеток и апоптоза: важные процессы для задействования полной термогенной способности коричневой жировой ткани. Biochim. Биофиз. Acta Mol.Cell Biol. Липиды 1864, 51–58. DOI: 10.1016 / j.bbalip.2018.06.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

Nguyen, K. D., Qiu, Y., Cui, X., Goh, Y. P., Mwangi, J., David, T., et al. (2011). Альтернативно активированные макрофаги производят катехоламины для поддержания адаптивного термогенеза. Природа 480, 104–108. DOI: 10.1038 / nature10653

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Оливерио, М., Шмидт, Э., Мауэр, Дж., Байтцель, К., Hansmeier, N., Khani, S., et al. (2016). Передача сигналов Dicer1-miR-328-Bace1 контролирует дифференцировку и функцию коричневой жировой ткани. Nat. Cell Biol. 18, 328–336. DOI: 10.1038 / ncb3316

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Онг, Ф. Дж., Ахмед, Б. А., Орескович, С. М., Блондин, Д. П., Хак, Т., Коньер, Н. Б. и др. (2018). Последние достижения в обнаружении коричневой жировой ткани у взрослых людей: обзор. Clin. Sci. 132, 1039–1054.DOI: 10.1042 / CS20170276

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пан, Д., Мао, К., Кватрочи, Б., Фридлин, Р. Х., Чжу, Л. Дж., Юнг, Д. Ю. и др. (2014). MicroRNA-378 контролирует классический рост коричневого жира для противодействия ожирению. Nat. Commun. 5: 4725. DOI: 10.1038 / ncomms5725

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Park, J. H., Kang, H. J., Kang, S. I., Lee, J. E., Hur, J., Ge, K., et al. (2013).Многофункциональный белок, EWS, необходим для раннего определения происхождения бурого жира. Dev. Cell 26, 393–404. DOI: 10.1016 / j.devcel.2013.07.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Pfannenberg, C. , Werner, M.K., Ripkens, S., Stef, I., Deckert, A., Schmadl, M., et al. (2010). Влияние возраста на отношения коричневой жировой ткани с полом и ожирением у людей. Диабет 59, 1789–1793. DOI: 10.2337 / db10-0004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цена, Н.Л., и Фернандес-Эрнандо, К. (2016). miRNA регуляция дифференцировки и функции белой и коричневой жировой ткани. Biochim. Биофиз. Acta 1861 (12 Pt B), 2104–2110. DOI: 10.1016 / j.bbalip.2016.02.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пуигсервер П., Ву З., Парк К. В., Грейвс Р., Райт М. и Шпигельман Б. М. (1998). Индуцируемый холода коактиватор ядерных рецепторов, связанный с адаптивным термогенезом. Ячейка 92, 829–839.DOI: 10.1016 / S0092-8674 (00) 81410-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Раджакумари С., Ву Дж., Ишибаши Дж., Лим, Х. У., Джианг, А. Х., Вон, К. Дж. И др. (2013). EBF2 определяет и поддерживает идентичность коричневых адипоцитов. Cell Metab. 17, 562–574. DOI: 10.1016 / j.cmet.2013.01.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ребигер, Л., Лензен, С., Мехмети, И. (2016). Восприимчивость коричневых адипоцитов к провоспалительной цитокиновой токсичности и реактивным формам кислорода. Biosci. Отчет 36: e00306. DOI: 10.1042 / BSR20150193

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рон, Д., Бразье, А. Р., МакГихи, Р. Э. младший, и Хабенер, Дж. Ф. (1992). Индуцированному фактором некроза опухоли обращению адипоцитарного фенотипа клеток 3T3-L1 предшествует потеря ядерного CCAAT / связывающего энхансера белка (C / EBP). J. Clin. Вкладывать деньги. 89, 223–233. DOI: 10.1172 / JCI115566

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Розен, Э.Д., Сарраф, П., Трой, А. Э., Брэдуин, Г., Мур, К., Милстон, Д. С. и др. (1999). Гамма PPAR требуется для дифференциации жировой ткани in vivo и in vitro. Мол. Cell 4, 611–617. DOI: 10.1016 / S1097-2765 (00) 80211-7

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сайто М., Окамацу-Огура Ю., Мацусита М., Ватанабэ К., Йонеширо Т., Нио-Кобаяси Дж. И др. (2009). Высокая частота метаболически активной коричневой жировой ткани у здоровых взрослых людей: последствия воздействия холода и ожирения. Диабет 58, 1526–1531. DOI: 10.2337 / db09-0530

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сакамото, Т., Нитта, Т., Маруно, К., Йе, Ю.С., Кувата, Х., Томита, К. и др. (2016). Инфильтрация макрофагов в жировые ткани с ожирением подавляет индукцию уровня UCP1 у мышей. Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 310, E676 – E687. DOI: 10.1152 / ajpendo.00028.2015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сампат, С.К., Сампат, С. К., Бределла, М. А., Сайпесс, А. М., и Торриани, М. (2016). Визуализация коричневой жировой ткани: современное состояние. Радиология 280, 4–19. DOI: 10.1148 / radiol.2016150390

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Санчес-Инфантес, Д., Сереихо, Р., Пейру, М., Пикер-Гарсия, И., Стивенс, Дж. М., и Вильярройя, Ф. (2017). Онкостатин м ухудшает термогенную функцию коричневой жировой ткани и потемнение подкожной белой жировой ткани. Ожирение 25, 85–93. DOI: 10.1002 / oby.21679

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Schreiber, R., Diwoky, C., Schoiswohl, G., Feiler, U., Wongsiriroj, N., Abdellatif, M., et al. (2017). Индуцированный холодом термогенез зависит от ATGL-опосредованного липолиза в сердечной мышце, но не от коричневой жировой ткани. Cell Metab. 26, 753–763.e7. DOI: 10.1016 / j.cmet.2017.09.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шульц Т.Дж., Хуанг, П., Хуанг, Т. Л., Сюэ, Р., Макдугалл, Л. Е., Таунсенд, К. Л. и др. (2013). Недостаток бурого жира из-за нарушения передачи сигналов BMP вызывает компенсаторное потемнение белого жира. Природа 495, 379–383. DOI: 10.1038 / природа11943

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Sha, H., He, Y., Chen, H., Wang, C., Zenno, A., Shi, H., et al. (2009). Путь IRE1alpha-XBP1 ответа развернутого белка необходим для адипогенеза. Cell Metab. 9, 556–564. DOI: 10.1016 / j.cmet.2009.04.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шапира, С. Н., Лим, Х. В., Раджакумари, С., Сакерс, А. П., Ишибаши, Дж., Хармс, М. Дж. И др. (2017). EBF2 транскрипционно регулирует коричневый адипогенез посредством считывателя гистонов DPF3 и комплекса ремоделирования хроматина BAF. Genes Dev. 31, 660–673. DOI: 10.1101 / gad.294405.116

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шарма, Б.К., Патил М., Сатьянараяна А. (2014). Отрицательные регуляторы термогенеза, опосредованного коричневой жировой тканью (БЖТ). J. Cell Physiol. 229, 1901–1907. DOI: 10.1002 / jcp. 24664

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шин, Х., Ма, Й., Чантурия, Т., Цао, К., Ван, Ю., Кадеговда, А.К.Г., и др. (2017). Липолиз коричневых адипоцитов не важен для индуцированного холодом термогенеза у мышей. Cell Metab. 26, 764–777.e5. DOI: 10.1016 / j.смет.2017.09.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Стайн, Р. Р., Шапира, С. Н., Лим, Х. У., Ишибаши, Дж., Хармс, М., Вон, К. Дж. И др. (2016). EBF2 способствует привлечению бежевых адипоцитов в белой жировой ткани. Мол. Метаб. 5, 57–65. DOI: 10.1016 / j.molmet.2015.11.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тапиа, П., Фернандес-Галилея, М., Робледо, Ф., Мардонес, П., Галгани, Дж. Э., и Кортес, В. А. (2018). Биология и патологические последствия коричневой жировой ткани: обещания и предостережения в отношении контроля ожирения и связанных с ним осложнений. Biol. Преподобный Камб. Филос. Soc. 93, 1145–1164. DOI: 10.1111 / brv.12389

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тонтоноз П., Шпигельман Б. М. (2008). Жир и не только: разнообразная биология PPARgamma. Annu. Rev. Biochem. 77, 289–312. DOI: 10.1146 / annurev.биохим.77.061307.091829

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тормос, К. В., Ансо, Э., Хаманака, Р. Б., Эйзенбарт, Дж., Джозеф, Дж., Кальянараман, Б., и др. (2011). АФК митохондриального комплекса III регулируют дифференцировку адипоцитов. Cell Metab. 14, 537–544. DOI: 10.1016 / j.cmet.2011.08.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ценг, Ю. Х., Коккотоу, Э., Шульц, Т. Дж., Хуанг, Т. Л., Винней, Дж. Н., Танигучи, К. М., и другие. (2008). Новая роль костного морфогенетического белка 7 в коричневом адипогенезе и расходе энергии. Природа 454, 1000–1004. DOI: 10.1038 / nature07221

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Валладарес А. , Альварес А. М., Вентура Дж. Дж., Ронсеро К., Бенито М. и Поррас А. (2000). Активированная митогеном протеинкиназа p38 опосредует апоптоз, индуцированный фактором некроза опухоли альфа, в коричневых адипоцитах плода крысы. Эндокринология 141, 4383–4395.DOI: 10.1210 / endo.141.12.7843

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

ван ден Берг, С. М., ван Дам, А. Д., Ренсен, П. К., де Винтер, М. П., и Лутгенс, Э. (2017). Иммунная модуляция коричневой жировой ткани при ожирении. Endocr. Ред. 38, 46–68. DOI: 10.1210 / er.2016-1066

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

van der Lans, A.A., Hoeks, J., Brans, B., Vijgen, G.H., Visser, M.G., Vosselman, M.J., et al. (2013). Холодная акклиматизация задействует бурый жир человека и увеличивает термогенез без дрожи. J. Clin. Вкладывать деньги. 123, 3395–3403. DOI: 10.1172 / JCI68993

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

van Marken Lichtenbelt, W. D., Vanhommerig, J. W., Smulders, N. M., Drossaerts, J. M., Kemerink, G.J., Bouvy, N. D., et al. (2009). Холодная активированная коричневая жировая ткань у здоровых мужчин. N. Engl. J. Med. 360, 1500–1508. DOI: 10.1056 / NEJMoa0808718

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Величкович, К., Луго Лейя, Х.А., Блур, И., Лоу, Дж., Сакс, Х., Симондс, М. и др. (2018). Воздействие низких температур вызывает потемнение адипоцитов, полученных из стволовых клеток костного мозга, in vitro. Sci. Отчет 8: 4974. DOI: 10.1038 / s41598-018-23267-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вильярроя, Ф., Сереихо, Р., Гавалда-Наварро, А., Вильярроя, Дж., И Гиральт, М. (2018). Воспаление коричневой / бежевой жировой ткани при ожирении и нарушении обмена веществ. J. Intern.Med. 284, 492–504. DOI: 10.1111 / joim.12803

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Виртанен, К. А., Лиделл, М. Е., Орава, Дж., Хеглинд, М., Вестергрен, Р., Ниеми, Т. и др. (2009). Функциональная коричневая жировая ткань у здоровых взрослых. N. Engl. J. Med. 360, 1518–1525. DOI: 10.1056 / NEJMoa0808949

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wang, Q., Zhang, M., Ning, G., Gu, W., Su, T., Xu, M., et al.(2011). Коричневая жировая ткань у людей активируется повышенными уровнями катехоламинов в плазме и обратно пропорциональна центральному ожирению. PLoS One 6: e21006. DOI: 10.1371 / journal.pone.0021006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wang, W., Kissig, M., Rajakumari, S., Huang, L., Lim, H.W., Won, K.J., et al. (2014). Ebf2 — селективный маркер коричневых и бежевых адипогенных клеток-предшественников. Proc. Natl. Акад. Sci. США 111, 14466–14471.DOI: 10.1073 / pnas.1412685111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ван, Ю., Сато, М. , Го, Ю., Бенгтссон, Т., и Недергаард, Дж. (2014). Протеинкиназа-опосредованная пролиферация клеток в коричневых преадипоцитах не зависит от Erk1 / 2, PI3K и mTOR. Exp. Cell Res. 328, 143–155. DOI: 10.1016 / j.yexcr.2014.07.029

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ву, Ю., Цзо, Дж., Чжан, Ю., Се, Ю., Ху, Ф., Чен, Л., и другие. (2013). Идентификация miR-106b-93 как негативный регулятор дифференцировки коричневых адипоцитов. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 438, 575–580. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2013.08.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ясунива Ю., Идзуми Х., Ван К. Ю., Симаджири С., Сасагури Ю., Кавай К. и др. (2010). Нарушение циркадного ритма ускоряет рост опухоли и ангио / стромагенез через сигнальный путь Wnt. PLoS One 5: e15330.DOI: 10.1371 / journal.pone.0015330

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ye, L., Wu, J., Cohen, P., Kazak, L. , Khandekar, M. J., Jedrychowski, M. P., et al. (2013). Жировые клетки напрямую определяют температуру, чтобы активировать термогенез. Proc. Natl. Акад. Sci. США 110, 12480–12485. DOI: 10.1073 / pnas.1310261110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Инь, Х., Пасут, А., Сулеймани, В. Д., Бенцингер, К.F., Antoun, G., Thorn, S., et al. (2013). МикроРНК-133 контролирует определение коричневого жира в сателлитных клетках скелетных мышц, воздействуя на Prdm16. Cell Metab. 17, 210–224. DOI: 10.1016 / j.cmet.2013.01.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Йонеширо, Т., Аита, С., Мацусита, М., Кайахара, Т., Камея, Т., Кавай, Ю., и др. (2013). Использовали коричневую жировую ткань в качестве средства против ожирения у людей. J. Clin. Вкладывать деньги. 123, 3404–3408.DOI: 10.1172 / JCI67803

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Йонеширо, Т., Аита, С. , Мацусита, М., Окамацу-Огура, Ю., Камея, Т., Кавай, Ю. и др. (2011). Возрастное уменьшение активируемой холодом коричневой жировой ткани и накопление жира у здоровых людей. Ожирение 19, 1755–1760. DOI: 10.1038 / oby.2011.125

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Yu, J., Lv, Y., Di, W., Liu, J., Kong, X., Sheng, Y., et al. (2018). Регуляция MiR-27b-3p в потемнении висцерального жира человека, связанном с центральным ожирением. Ожирение 26, 387–396. DOI: 10.1002 / oby.22104

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zhang, H., Guan, M., Townsend, K. L., Huang, T. L., An, D., Yan, X., et al. (2015). МикроРНК-455 регулирует коричневый адипогенез через новую сигнальную сеть HIF1an-AMPK-PGC1alpha. EMBO Rep. 16, 1378–1393. DOI: 10.15252 / embr.201540837

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Зингаретти, М.C., Crosta, F., Vitali, A., Guerrieri, M., Frontini, A. , Cannon, B., et al. (2009). Присутствие UCP1 демонстрирует, что метаболически активная жировая ткань на шее взрослых людей действительно представляет собой коричневую жировую ткань. FASEB J. 23, 3113–3120. DOI: 10.1096 / fj.09-133546

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zoller, V., Funcke, J. B., Keuper, M., Abd El Hay, M., Debatin, K. M., Wabitsch, M., et al. (2016). TRAIL (TNF-связанный лиганд, индуцирующий апоптоз) ингибирует дифференцировку адипоцитов человека посредством каспазо-опосредованного подавления адипогенных факторов транскрипции. Cell Death Dis. 7: e2412. DOI: 10.1038 / cddis.2016.286

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Коричневая жировая ткань связана с кардиометаболическим здоровьем

  • 1.

    Bartelt, A. et al. Активность коричневой жировой ткани контролирует клиренс триглицеридов. Nat. Med. 17 , 200–205 (2011).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 2.

    Сил, П.и другие. Prdm16 определяет термогенную программу подкожной белой жировой ткани у мышей. J. Clin. Расследование. 121 , 96–105 (2011).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 3.

    Cohade, C., Osman, M., Pannu, H. K. & Wahl, R. L. Поглощение жира в надключичной области («USA-Fat»): описание на 18 F-FDG PET / CT. J. Nucl. Med. 44 , 170–176 (2003).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 4.

    van Marken Lichtenbelt, W. D. et al. Холодная активированная коричневая жировая ткань у здоровых мужчин. N. Engl. J. Med. 360 , 1500–1508 (2009).

    PubMed Google Scholar

  • 5.

    Виртанен, К. А. и др. Функциональная коричневая жировая ткань у здоровых взрослых. N. Engl. J. Med. 360 , 1518–1525 (2009).

    CAS Google Scholar

  • 6.

    Cypess, A. M. et al. Идентификация и важность коричневой жировой ткани у взрослых людей. N. Engl. J. Med. 360 , 1509–1517 (2009).

    CAS PubMed Central PubMed Google Scholar

  • 7.

    Yoneshiro, T. et al. Коричневая жировая ткань, расход энергии всего тела и термогенез у здоровых взрослых мужчин. Ожирение (Серебряная весна) 19 , 13–16 (2011).

    Google Scholar

  • 8.

    Orava, J. et al. Различные метаболические реакции коричневой жировой ткани человека на активацию холода и инсулина. Cell Metab. 14 , 272–279 (2011).

    CAS Google Scholar

  • 9.

    Cronin, C.G. et al. Коричневый жир на ПЭТ / КТ: корреляция с характеристиками пациента. Радиология 263 , 836–842 (2012).

    Google Scholar

  • 10.

    Steinberg, J. D., Vogel, W. & Vegt, E. Факторы, влияющие на активацию бурого жира в FDG PET / CT: ретроспективный анализ более 15 000 случаев. руб. J. Radiol. 90 , 20170093 (2017).

    PubMed Central PubMed Google Scholar

  • 11.

    Chen, K. Y. et al. Критерии регистрации коричневого жира в исследованиях визуализации (BARCIST 1.0): рекомендации для стандартизированных экспериментов FDG-PET / CT на людях. Cell Metab. 24 , 210–222 (2016).

    CAS PubMed Central PubMed Google Scholar

  • 12.

    Беккер, А.С., Нагель, Х.В., Вольфрум, К. и Бургер, И.А. Анатомическая классификация метаболической активности коричневой жировой ткани. PLoS ONE 11 , e0149458 (2016).

    PubMed Central PubMed Google Scholar

  • 13.

    Cao, Q.и другие. Пилотное исследование FDG PET / CT обнаруживает связь между коричневой жировой тканью и раком груди. BMC Рак 14 , 126 (2014).

    PubMed Central PubMed Google Scholar

  • 14.

    Balaz, M. et al. Ингибирование мевалонатного пути предотвращает потемнение адипоцитов у мышей и мужчин, влияя на пренилирование белков. Cell Metab. 29 , 901–916 e908 (2019).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 15.

    Gadea, E. et al. Активность коричневой жировой ткани в отношении увеличения веса во время химиотерапии у пациентов с раком груди: пилотное исследование. Nutr. Рак 66 , 1092–1096 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 16.

    Ginzac, A. et al. Уменьшение активности коричневой жировой ткани связано с увеличением веса во время химиотерапии у пациентов с ранним раком груди. BMC Рак 20 , 96 (2020).

    CAS PubMed Central PubMed Google Scholar

  • 17.

    Brendle, C. et al. Влияние различных химиотерапевтических средств и внешних факторов на активацию коричневой жировой ткани в большом коллективе пациентов. Sci. Отчетность 9 , 1901 (2019).

    PubMed Central PubMed Google Scholar

  • 18.

    Hoeke, G. et al. Роль бурого жира в метаболизме липопротеинов и атеросклерозе. Circ. Res. 118 , 173–182 (2016).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 19.

    Blondin, D. P. et al. Избирательное нарушение метаболизма глюкозы, но не жирных кислот, или окислительного метаболизма в коричневой жировой ткани у субъектов с диабетом 2 типа. Диабет 64 , 2388–2397 (2015).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 20.

    Dieli-Conwright, C.M. et al. Наблюдательное исследование для изучения изменений компонентов метаболического синдрома у пациентов с раком груди, получающих неоадъювантную или адъювантную химиотерапию. Рак 122 , 2646–2653 (2016).

    CAS PubMed Central PubMed Google Scholar

  • 21.

    Ward, Z. J. et al. Прогнозируемая распространенность ожирения и тяжелого ожирения среди взрослых на уровне штата США. N. Engl. J. Med. 381 , 2440–2450 (2019).

    Google Scholar

  • 22.

    Hanssen, M. J. et al. Кратковременная холодовая акклиматизация улучшает чувствительность к инсулину у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Nat. Med. 21 , 863–865 (2015).

    CAS Google Scholar

  • 23.

    Chondronikola, M. et al. Активация коричневой жировой ткани связана с различными системными эффектами на метаболизм липидов у людей. Cell Metab. 23 , 1200–1206 (2016).

    CAS PubMed Central PubMed Google Scholar

  • 24.

    Yoneshiro, T. et al. Использовали коричневую жировую ткань в качестве средства против ожирения у людей. J. Clin. Вкладывать деньги. 123 , 3404–3408 (2013).

    CAS PubMed Central PubMed Google Scholar

  • 25.

    Блонден, Д.P. et al. Вклад белой и коричневой жировой ткани и скелетных мышц в острые индуцированные холодом метаболические реакции у здоровых мужчин. J. Physiol. 593 , 701–714 (2015).

    CAS Google Scholar

  • 26.

    M, U. D. et al. Коричневая жировая ткань человека [ 15 O] O 2 Получение изображений домашних животных при наличии и отсутствии холодового раздражителя. Eur. J. Nucl. Med. Мол. Изображения 43 , 1878–1886 (2016).

    Google Scholar

  • 27.

    Blondin, D. P. et al. Метаболизм пищевых жирных кислот в коричневой жировой ткани у акклиматизированных к холоду мужчин. Nat. Commun. 8 , 14146 (2017).

    CAS PubMed Central PubMed Google Scholar

  • 28.

    Liu, X. et al. Трансплантация коричневой жировой ткани улучшает энергетический обмен всего тела. Cell Res. 23 , 851–854 (2013).

    CAS PubMed Central PubMed Google Scholar

  • 29.

    Фельдманн, Х. М., Голозубова, В., Кэннон, Б. и Недергаард, Дж. Абляция UCP1 вызывает ожирение и отменяет индуцированный диетой термогенез у мышей, освобожденных от теплового стресса, благодаря термонейтральности. Cell Metab. 9 , 203–209 (2009).

    CAS Google Scholar

  • 30.

    Музик, О., Мангнер, Т. Дж. И Граннеман, Дж. Г. Оценка окислительного метаболизма бурого жира с использованием ПЭТ-изображений. Фронт. Эндокринол. 3 , 15 (2012).

    CAS Google Scholar

  • 31.

    Blondin, D. P. et al. Ингибирование внутриклеточного липолиза триглицеридов подавляет индуцированный холодом метаболизм коричневой жировой ткани и увеличивает дрожь у людей. Cell Metab. 25 , 438–447 (2017).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 32.

    Villarroya, F., Cereijo, R., Villarroya, J. & Giralt, M. Коричневая жировая ткань как секреторный орган. Nat. Rev. Endocrinol. 13 , 26–35 (2017).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 33.

    Berbee, J. F. et al. Активация бурого жира снижает гиперхолестеринемию и защищает от развития атеросклероза. Nat. Commun. 6 , 6356 (2015).

    CAS PubMed Central PubMed Google Scholar

  • 34.

    Hoeke, G. et al. Кратковременное охлаждение увеличивает уровни триглицеридов в сыворотке и небольших липопротеинов высокой плотности у людей. J. Clin. Липидол. 11 , 920–928.e922 (2017).

    PubMed Google Scholar

  • 35.

    О’Мара, А.E. et al. Хроническое лечение мирабегроном увеличивает человеческий коричневый жир, холестерин ЛПВП и чувствительность к инсулину. J. Clin. Вкладывать деньги. 130 , 2209–2219 (2020).

    PubMed Central PubMed Google Scholar

  • 36.

    Райко, Дж., Орава, Дж., Сависто, Н. и Виртанен, К. А. Высокая активность бурого жира коррелирует с поперечными уровнями факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и субклиническим атеросклерозом при 5-летнем наблюдении. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 40 , 1289–1295 (2020).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 37.

    Finlin, B. S. et al. Мирабегрон, агонист β3-адренергических рецепторов, улучшает гомеостаз глюкозы у людей с ожирением. J. Clin. Вкладывать деньги. 130 , 2319–2331 (2020).

    CAS PubMed Central PubMed Google Scholar

  • 38.

    Yarnell, J. W. et al. Фибриноген, вязкость и количество лейкоцитов являются основными факторами риска ишемической болезни сердца. Совместные исследования болезней сердца Caerphilly и Speedwell. Тираж 83 , 836–844 (1991).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 39.

    Лангенберг, К. и Лотта, Л. А. Геномное понимание причин диабета 2 типа. Ланцет 391 , 2463–2474 (2018).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 40.

    von Elm, E. et al. Заявление «Укрепление отчетности по наблюдательным исследованиям в эпидемиологии» (STROBE): руководство по отчетности по наблюдательным исследованиям. Ланцет 370 , 1453–1457 (2007).

    Google Scholar

  • 41.

    Leitner, B.P. et al. Картирование коричневой жировой ткани человека у худых и полных молодых людей. Proc. Natl Acad. Sci. США 114 , 8649–8654 (2017).

    CAS Google Scholar

  • Коричневый жир у людей: усиливает ожирение | Диабет

    Надвигающаяся пандемия ожирения и избыточного веса, вызванная легким доступом к высококалорийной пище и все более малоподвижным образом жизни, представляет серьезную угрозу для здоровья населения во всем мире. Патологическое накопление избыточной дисфункциональной жировой ткани, характеризующее ожирение, является основным фактором риска для многих других заболеваний, включая диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания, гипертонию, инсульт, артрит и различные типы рака (1).Основная, но часто неправильно понимаемая концепция заключается в том, что увеличение веса вызвано фундаментальным энергетическим дисбалансом, когда потребление энергии из пищи хронически превышает энергию, затрачиваемую на физическую активность и метаболические процессы (рис. 1). Люди разработали эффективные биологические механизмы для получения и защиты своих запасов энергии. Следовательно, терапия для похудания должна включать уменьшение потребления пищи и / или увеличение расхода энергии.

    В дополнение к более известной белой жировой ткани, которая специализируется на хранении липидов и подвергается патологическому разрастанию при ожирении, млекопитающие также оснащены термогенной коричневой жировой тканью (BAT).НИМ эволюционировали у млекопитающих, чтобы рассеивать большое количество химической энергии в виде тепла. Клетки бурого жира содержат большое количество митохондрий, которые содержат уникальный белок, называемый разобщающим белком 1 (UCP1). UCP1 функционирует, чтобы рассеять движущую силу протона, которая обычно используется для управления синтезом клеточного АТФ (2). В результате действия UCP1 энергия в митохондриальном электрохимическом градиенте выделяется в виде тепла. Действительно, BAT является ключевой термогенной тканью у грызунов и других мелких млекопитающих, включая новорожденных людей, которая защищает внутреннюю температуру тела в холодную погоду. Ощущение холода заставляет симпатические нервы выделять катехоламины в составе BAT, которые стимулируют пролиферацию и выработку тепла бурыми жировыми клетками (2). Исследования на грызунах также недвусмысленно продемонстрировали, что BAT играет важную роль в энергетическом балансе и что их активность существенно влияет на массу тела (3). Хотя BAT сохраняется как отдельная ткань у мелких млекопитающих, основное отложение BAT у новорожденных людей (между лопатками) регрессирует вскоре после рождения. Другие депо BAT, как известно, существуют у взрослых людей в течение многих десятилетий; однако оценки его массы и активности показали, что он окажет незначительное влияние на энергетический гомеостаз всего тела (4,5).По этим причинам роль BAT в физиологии и метаболизме взрослого человека до сих пор тщательно не изучалась.

    В этом выпуске Diabetes исследование Saito et al. (6) вместе с тремя недавними отчетами в New England Journal of Medicine (7, –9) недвусмысленно демонстрируют, что здоровые взрослые люди имеют значительные депо метаболически активных BAT. Позитронно-эмиссионная томография в сочетании с компьютерной томографией обычно используется для обнаружения высоко метаболически активных раковых клеток на основе поглощения ими большого количества фтор-меченой 2-дезоксиглюкозы (ФДГ) 18 .Во время таких визуализационных исследований симметрично локализованные депо жировой ткани часто определялись как горячие точки для поглощения ФДГ (пересмотр в (10). Хотя эти ткани обладали всеми атрибутами BAT, формальное доказательство теперь было предоставлено Saito et al. И в исследованиях, опубликованных в журнале New England Journal of Medicine . В частности, биопсии тканей, соответствующие положительным областям позитронно-эмиссионной томографии, обладают морфологическими и молекулярными характеристиками BAT, включая экспрессию BAT-специфического белка UCP1.Возможно, наиболее важным является то, что, как и ожидалось от добросовестных НДТ, ткани, идентифицированные у взрослых людей, заметно стимулируются поглощать глюкозу при воздействии холода. Фактически, Сайто и др. показывают, что отложения НДТ часто или полностью не обнаруживаются у людей, находящихся в тепле.

    Главный вопрос, который сейчас необходимо решить, заключается в том, оказывает ли функция BAT существенное влияние на энергетический баланс и ожирение человека. Классические эксперименты на грызунах показали, что BAT активируется и размножается в ответ на перекорм (11).Этот так называемый «адаптивный термогенез, вызванный диетой», является очевидным компенсаторным механизмом, ограничивающим набор избыточного веса и ожирение. Исследования перекармливания на людях предоставили доказательства значительных различий в энергетических затратах при кормлении у разных людей (12, –14). Как анекдотически, так и в контролируемых исследованиях известно, что люди с одинаковым рационом питания и режимами упражнений демонстрируют резкие различия в своей склонности к набору веса. Неизвестно, в какой степени адаптивный термогенез, опосредованный BAT, может объяснить некоторые из этих вариаций метаболической эффективности. Консенсус недавних исследований BAT на людях и особенно крупномасштабного анализа Cypess et al. (7), предполагает обратную корреляцию между ИМТ и активностью BAT. Сайто и др. также предоставляют убедительные данные о том, что активность BAT уменьшается с возрастом. Этот феномен может объяснить, по крайней мере, до некоторой степени, тенденцию людей набирать вес в процессе старения. Вопрос о том, вызвано ли возрастное снижение активности BAT снижением функции симпатических нервов, сниженной чувствительностью BAT к адренергическим сигналам или клеточно-автономным снижением дифференцировки или функции коричневых адипоцитов, является открытым вопросом для будущих экспериментов.В целом, эти новые данные убедительно свидетельствуют о том, что BAT, хотя часто игнорируются в метаболизме человека, вероятно, играют важную роль в регуляции массы тела.

    Независимо от того, влияет ли BAT, присутствующая у взрослых людей, на общий дневной расход энергии, увеличение количества и / или функции этой ткани может быть безопасной и эффективной терапией для ограничения ожирения. За последние несколько лет произошел взрывной рост информации, связанной с транскрипционным контролем развития, дифференцировки и функции бурых жировых клеток.Zn-finger транскрипционный регулятор PR-домен, содержащий 16 (PRDM16), недавно стал доминирующим фактором судьбы коричневых жировых клеток (15,16). Также недавно было показано, что костный морфогенетический белок 7 (BMP7) специфически направляет дифференцировку коричневых адипоцитов, включая индукцию экспрессии генов Prdm16 и Ucp1 (17). Синтетические химические вещества или эндогенные факторы (например, сам BMP7), которые активируют функцию PRDM16 или имитируют его действие в развитии коричневых адипоцитов, могут быть жизнеспособными препаратами против ожирения.В качестве альтернативы можно создать синтетические коричневые адипоциты ex vivo для аутотрансплантации. Конечно, сначала будет важно установить, что эти пути развития законсервированы у BAT человека.

    Хотя идея стимулирования активности BAT для борьбы с ожирением является рациональным подходом, также возможно, что это вызовет контррегулирующие механизмы, такие как повышение аппетита, для поддержания энергетического гомеостаза и сохранения запасов топлива. Другая потенциальная проблема заключается в том, что активация расширенного отделения НДТ до уровней, вызывающих снижение веса, может привести к недопустимому выделению тепла и даже к социально неприемлемому потоотделению. Специалисты по ожирению уже узнали, что целевые побочные эффекты могут ограничивать полезность эффективных терапевтических средств; например, анальное истечение, вызванное ингибиторами всасывания липидов из желудочно-кишечного тракта, предотвратило широкое использование этих агентов, несмотря на их эффективность для снижения веса.Тем не менее, новые данные о людях усилили интерес и интерес к функциям и физиологической значимости BAT. Надеемся, что эти результаты могут быть переведены в 1 ) лучшее понимание механизмов, которые работают вместе для регулирования массы тела и 2 ) новые терапевтические вмешательства для снижения бремени ожирения в нашем обществе.

    См. Сопроводительную оригинальную статью на стр. 1526

    Комбинация наночастиц и лекарств превращает белый жир в бурый жир с потенциалом лечения ожирения и диабета

    Биоинженерные наночастицы, нагруженные дибензазепином, поддерживают быструю интернализацию клеток и подавляют передачу сигналов Notch в адипоцитах.Исследование, проведенное учеными из Университета Пердью, также демонстрирует, что потемнение определенных жировых отложений достаточно для системного улучшения метаболизма. Изображение демонстрирует индуктивное потемнение паховой белой жировой ткани (окрашивание H&E показано на заднем плане) наночастицами, нагруженными дибензазепином (пять частиц показаны спереди). Изображение предоставлено: Александр М. Гокан ?. Скачать изображение

    WEST LAFAYETTE, Ind.- В потенциальном прорыве в лечении ожирения и диабета ученые из Университета Пердью нашли способ доставлять лекарство непосредственно к сохраненным лейкоцитам, чтобы превратить их в более легко сжигаемые коричневые жировые клетки.

    Белая жировая ткань, наиболее связанная с ожирением, представляет собой тип жира, который накапливается в организме для длительного хранения энергии. Возможно, человечество эволюционировало для хранения белого жира в качестве изолятора и хранилища энергии. Однако по мере того, как мы стали переедать и становиться менее активными, у нас меньше потребности в энергии, хранящейся в белом жире, и она накапливается чрезмерно, что приводит к метаболическим заболеваниям, таким как диабет и ожирение.По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, более одной трети американцев страдают ожирением и почти 10 процентов страдают диабетом.

    Коричневый жир легче сжигается организмом, превращая энергию в тепло. Ученые, в том числе Мэн Денг из Purdue, доцент кафедры сельскохозяйственной и биологической инженерии, биомедицинской инженерии и материаловедения, и Шихуан Куанг, профессор наук о животных, искали способы уменьшить количество белого жира в пользу бурого жира с помощью сигнального пути, который известно, что он регулирует дифференцировку и идентичность клеток.

    В передаче сигналов Notch клетка отправляет сигнал соседней клетке, чтобы контролировать транскрипцию гена этого соседа и его идентичность. Нарушение этого сигнала в клетке-предшественнике, которой суждено стать одной из нежелательных белых жировых клеток, приводит к образованию коричневого жира.

    Дэн и Куанг сообщают в журнале Molecular Therapy , что они впервые использовали сконструированные полимерные наночастицы для контролируемой доставки ингибитора передачи сигналов Notch непосредственно к лейкоцитам.В модели на мышах наночастица, изготовленная из одобренного FDA полимера, известного как PLGA, и содержащая препарат дибензазепин, нарушила передачу сигналов Notch и привела к образованию коричневых жировых клеток.

    «Мы можем контролировать доставку в определенные участки тела, в данном случае плохие жировые клетки или белые жировые клетки», — сказал Дэн. «Как только эти сконструированные частицы оказываются внутри жировых клеток, они могут медленно высвобождать лекарство в клетках, потенциально ограничивая нецелевые взаимодействия в других тканях тела и снижая частоту дозирования.

    Куанг сказал, что частицы размером менее 200 нанометров легко захватываются жировыми клетками посредством процесса, называемого эндоцитотическим переносом, и впоследствии подвергаются быстрому перемещению эндолизосом в цитозоль внутри клеточной мембраны.

    Команда из Университета Пердью, включая доцента Мэн Дэн, провела исследование, которое может привести к прорыву в лечении ожирения и диабета. (Фотография Purdue Agricultural Communication / Том Кэмпбелл) Скачать изображение

    «Частица действительно была захвачена камерой.Это похоже на то, что клетки съедают его, — сказал Куанг. «Это ограничивает перемещение частицы куда-либо еще».

    Поскольку наночастицы, содержащие лекарство, вводятся в жир, Дэн сказал, что возможно разработать методы лечения, направленные на потерю жира в определенных частях тела. В мышиной модели нацеливания на конкретное жировое депо с помощью еженедельных инъекций наночастиц достаточно, чтобы вызвать системные улучшения толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину.

    Избыточный вес также является фактором, способствующим развитию диабета 2 типа.Удаление лишнего жира, вероятно, снизит вероятность развития болезни.

    Дэн зарегистрировал патент на процесс и создал стартап Adipo Therapeutics LLC для продолжения тестирования и, в конечном итоге, коммерциализации технологии.

    Исследование частично финансировалось Showalter Trust, Purdue Research Foundation, Национальным научным фондом и Национальными институтами здравоохранения.

    Контактное лицо: Брайан Валлхеймер, 765-532-0233, bwallhei @ purdue.edu 

    Sources: Meng Deng, 765-494-1190, [email protected]

    Shihuan Kuang, 765-494-8283, [email protected] 


    ABSTRACT  

    Dibenzazepine-Loaded Nanoparticles Induce Local Browning of White Adipose Tissue to Counteract Obesity

    Chunhui Jiang, Mario Alberto Cano-Vega, Feng Yue, Liangju Kuang, Naagarajan Narayanan, Gozde Uzunalli, Madeline P. Merkel, Shihuan Kuang, Meng Deng  

    Inhibition of Notch signaling via systemic drug administration triggers conversion of white adipocytes into beige adipocytes (browning) and reduces adiposity.Однако воплощение этого открытия в клиническую практику затруднено из-за потенциальных побочных эффектов, не связанных с мишенью, и отсутствия контроля над локализацией и временной протяженностью биогенеза бежевых адипоцитов. Здесь мы демонстрируем альтернативный подход к стимулированию потемнения с использованием наночастиц (НЧ), состоящих из одобренного FDA поли (lactide- co -гликолида), которые обеспечивают устойчивое локальное высвобождение ингибитора Notch (дибензазепин, DBZ). Эти загруженные DBZ NP поддерживают быструю интернализацию клеток и ингибируют передачу сигналов Notch в адипоцитах.Важно отметить, что фокальная инъекция этих NP в паховые депо белой жировой ткани мышей с ожирением, вызванным диетой, приводит к локальному удержанию NP и потемнению адипоцитов, в результате чего улучшается гомеостаз глюкозы и уменьшается прибавка массы тела обработанных мышей. Эти результаты открывают новые возможности для разработки потенциальной терапевтической стратегии клинического лечения ожирения и связанного с ним метаболического синдрома.


    Сельскохозяйственные коммуникации: (765) 494-8415;
    Шари Финнелл, менеджер по связям со СМИ и общественной информации, sfinnell @ purdue.edu
    Новости сельского хозяйства Страница

    Exipure Brown Fat Supplement [Исследование] Критические обновления 2021 года!

    Exipure Brown Fat Supplement: естественный способ снизить вес и улучшить функционирование организма Какие тенденции в отношении здоровья сегодня наблюдаются? В настоящее время большинство людей начинают с тренажерного зала и упражнений, чтобы похудеть. Все мы требуем стройного и подтянутого тела. Мы можем легко преобразовать жировые отложения в мышцы и энергию. Вот почему люди начали с тренажерного зала.С помощью тренажерного зала большинство людей могут похудеть и получить максимально стройную фигуру. Но спортзал требует регулярности. Мы живем в эпоху, когда у нас мало времени на все, что мы делаем. Вот почему невозможно иметь спортзал для всех. Кроме того, если человек перестанет ходить в спортзал, он снова столкнется с увеличением веса. Таким образом, вот фантастический способ похудеть и добиться идеального функционирования тела. Exipure Brown Fat Supplement — это способ поддерживать жир в организме. Это самый быстрый способ похудеть и восстановить работу мозга.

    Это добавка, которая помогает улучшить психическое здоровье без побочных эффектов. Иногда из-за стресса и беспокойства человек может набрать лишний вес. Таким образом, Exipure помогает получить стройное и подтянутое тело за несколько дней. Давайте узнаем различные факты о продукте.

    Зачем человеку нужно выводить жировые клетки из организма?

    Человек нуждается в похудании из-за некоторых важных факторов, таких как:

    • Избыточный вес делает тело пухлым.
    • Увеличение веса может нанести вред организму.
    • Набор веса может вызвать проблемы с сердцем.
    • Это вызывает вздутие живота и проблемы с желудком.
    • Повышает уровень сахара в крови, что вызывает диабет 2 типа.
    • Это может вызвать серьезные проблемы со здоровьем человека.

    Вот некоторые существенные недостатки лишнего веса. Когда человек набирает вес, он не понимает, что увеличение веса может быть настолько вредным. Вот почему необходимо похудеть. Когда человек худеет, тело начинает вырабатывать большое количество энергии, которая используется для решения нескольких задач, которые выполняет наш организм.

    С помощью лечебных средств, упражнений и других способов мы можем похудеть. Ожирение может быть вредным для людей, поскольку оно приводит к другим заболеваниям организма. Сообщите нам о некоторых серьезных проблемах со здоровьем, связанных с ожирением или избыточным весом. Это помогает нам понять, почему нам нужно лечение от лишнего веса.

    Какие последствия для здоровья имеет избыточный вес?

    Последствия болезней для здоровья могут быть опасными. При одном условии может возникнуть более 100 проблем со здоровьем.Большинство людей не понимают, какой вред может нанести одно заболевание. Вот почему они не принимают немедленного лечения. Но в наши дни очень важно знать о болезнях, которыми может страдать человек. Ожирение и избыточный вес — две серьезные проблемы со здоровьем, которые могут иметь множество последствий для здоровья организма.

    Вот некоторые проблемы, которые возникают, когда мы набираем вес:

    • Сердечно-сосудистые заболевания возникают при ожирении.
    • Он вызывает у человека высокий уровень холестерина.
    • Он дает человеку высокий уровень сахара в крови.
    • Человек может страдать несварением желудка.
    • Пища остается непереваренной и превращается в жировые клетки.
    • Токсины и наполнители накапливаются в разных частях тела.

    Это были некоторые проблемы со здоровьем, возникающие при избыточном весе или ожирении. Для здорового функционирования организма человеку следует похудеть. Таким образом, у нас есть лучший продукт для улучшения процесса сжигания жира. Exipure Brown Fat Supplement — это новейший способ улучшить процесс сжигания жира.Он действует естественным путем, не оказывая на организм побочных эффектов.

    Что такое Exipure Brown Fat Supplement? После стольких новых попыток и испытаний люди не получали здоровых и эффективных способов похудеть. Специалисты составили уникальную формулу, помогающую похудеть. Эта формула содержит полностью натуральные и полезные ингредиенты, которые способствуют идеальной потере веса всего за несколько дней. Exipure Brown Fat Supplement — это новая пищевая добавка, которая работает не так, как другие аксессуары.У большинства людей мало коричневой жировой ткани, что приводит к проблемам с избыточным весом и ожирением. Таким образом, этот продукт сочетает в себе все такие элементы, что способствует улучшению похудания. Формула содержит экзотические ингредиенты для эффективного и здорового похудения. Большинство людей ищут такие оздоровительные добавки, которые содержат натуральные элементы. Таким образом, производители задумались о том, чтобы сделать максимально полезный и эффективный продукт для похудения. С помощью этого продукта мы избавляемся от проблем с психическим здоровьем. Это популярный способ избавиться от жировых клеток путем улучшения BAT.Мы склонны к поджарым и подтянутым телам с высоким содержанием жировой ткани. (eprretailnews.com)

    Кроме того, эта добавка для похудания может улучшить здоровье сердца и мышц. Человеку не обязательно ходить в спортзал для похудения. Это лучший и эффективный способ избавиться от жира. Кроме того, у нас есть информация о заявлениях, работе и ингредиентах этого продукта.

    Каковы заявления производителя Exipure Brown Fat Supplement?

    Некоторые важные заявления, сделанные производителем продукта:

    • Улучшает выработку НДТ, делая тело более стройным и подтянутым.
    • Удаляет все жировые клетки из тела, чтобы получить стройное тело.
    • Он способствует здоровью клеток мозга.
    • Это самый быстрый способ избавиться от жира.
    • Не вызывает побочных эффектов для организма.
    • Удаляет наполнители и химические вещества из организма, не вызывая других проблем со здоровьем.

    Это были некоторые важные утверждения, которые помогают пользователю получить идеальную добавку для похудения. С этими заявлениями мы получаем некоторые важные детали продукта.

    Каков механизм действия добавки Exipure Brown Fat Supplement?

    Механизм Exipure неплох и естественен для организма.Он не оказывает вредного воздействия на здоровье, так как содержит в себе полностью натуральные элементы. Основной мотив продукта — увеличение количества коричневой жировой ткани в организме. Согласно научным данным, BAT помогает сжигать жир и сохраняет тело стройным. Но из-за отсутствия BAT человек может иметь дело с нездоровым функционированием организма. У него другой опыт, чем у большинства добавок для похудения. Формула состоит из восьми экзотических ингредиентов со всего мира.

    Некоторые ингредиенты, входящие в эту формулу, обладают уникальными свойствами.Продукт не вредит функционированию организма; это самая популярная и эффективная из имеющихся формул. Элементы, присутствующие в формуле, проходят клинические испытания, а затем используются в рецепте. BAT помогает в сжигании липидов и сахара в митохондриях. Он поддерживает здоровую работу организма и не дает побочных эффектов.

    Таким образом, Exipure Brown Fat Supplement помогает улучшить образование BAT в организме. С Exipure мы можем повысить выносливость, силу, энергию, обмен веществ и иммунную систему.Вот как работает продукт и помогает пользователю правильно похудеть.

    Как создается состав Exipure Brown Fat Supplement? Состав добавки играет центральную роль. Если в добавке есть полезный продукт, продукт работает лучше всего, но если добавка имеет химический состав, человек может иметь дело с нездоровым функционированием организма. Вот почему так важно дополнять естественный и здоровый дизайн. Компоненты, которые присутствуют в формуле Exipure Brown Fat Supplement, следующие:
    • Перилла: это основной ингредиент формулы, который помогает уменьшить жировые отложения и улучшить здоровый холестерин.Улучшает общее функционирование организма.
    • Святой базилик: это органическое растение, которое помогает улучшить образование летучих органических соединений в организме. Он поддерживает здоровую потерю веса всего за несколько дней. Этот фантастический ингредиент не оказывает вредного воздействия на организм.
    • Прополис: поддерживает лучший уровень сахара в организме. Это экстракт натурального растения, который способствует здоровью печени, сердца и другим проблемам со здоровьем. Этот ингредиент помогает улучшить производство BAT в организме.
    • Белый корейский женьшень: эти ингредиенты помогают снизить уровень холестерина. Он действует как противовоспалительный ингредиент, улучшающий симптомы эректильной дисфункции, стресса, беспокойства и других проблем. Это эффективный способ вывода из организма токсинов и наполнителей.
    • Олеуропеин: это полифенольное соединение, которое помогает улучшить работу сердца. Это один из прекрасных ингредиентов, поддерживающих безупречную работу сердца и печени. Этот ингредиент снижает риск сердечных приступов, инсультов и других невропатических заболеваний.Он улучшает обмен веществ и иммунную систему, улучшая общую работу организма.
    • Кора амурской пробки: улучшает здоровье мозга, выработку летучих органических соединений и поддерживает здоровье печени. Помогает избавиться от стресса, ожирения, прыщей и уменьшает вздутие живота. Этот ингредиент — один из лучших способов вывести из организма лишние жировые клетки.
    • Берберин: помогает выводить токсины из организма. Это помогает ускорить обмен веществ и пищеварение. При здоровом пищеварении мы быстрее теряем вес. Это облегчает похудание.Он действует как антиоксидант.
    • Карантин: это натуральный ингредиент, который помогает увеличить жировую ткань, улучшает стареющие клетки, снижает высокое кровяное давление и другие преимущества продукта для организма. Это антивозрастной ингредиент, улучшающий текстуру кожи. Это лучший способ избавиться от жировых клеток в организме.

    Какие звуковые эффекты мы получаем при постоянном использовании Exipure? Exipure дает организму невероятные преимущества, о которых следует знать пользователям:
    • Он работает для улучшения состава жировой ткани для уменьшения жировых отложений.
    • Он поставляет больше энергии в мозг и части тела для здорового функционирования.
    • Улучшает работу мозга за счет уменьшения проблем с психическим здоровьем.
    • Повышает уровень кислорода в организме.
    • Повышает иммунитет и обмен веществ в организме.
    • Формула содержит полностью натуральные и органические ингредиенты, полезные для организма.
    • Не имеет побочных эффектов для организма с Exipure.

    Вызывает ли Exipure Brown Fat Supplement побочные эффекты для организма? Судя по отзывам и информации, с Exipure не оказывает вредного воздействия на организм. Он обеспечивает здоровую работу печени, сердца, легких и других частей тела. Формула имеет мягкий эффект. Поэтому у некоторых могут наблюдаться легкие побочные эффекты, такие как головная боль, тошнота и диарея. Но это на короткий период. Так что вам не нужно беспокоиться о побочных эффектах продукта.

    Как долго нам нужно это использовать?

    Нам нужно использовать Exipure в течение 3-4 недель. Кроме того, будет полезно, если вы продолжите в течение длительного времени для стройного и подтянутого тела, поскольку некоторые из них получат результаты позже.Следовательно, результаты зависят от функционирования организма.

    Как им пользоваться?

    Exipure можно использовать два раза в день. Две таблетки этого продукта нужно запить теплой водой. Принимать нужно 30 дней.

    Где купить? Мы можем купить Exipure на интернет-сайте. Поскольку у продукта есть официальный сайт, мы можем его получить. Кроме того, при онлайн-покупках доступны фантастические предложения и скидки.

    Как насчет политики возврата?

    Компания предлагает пользователю политику возврата в течение 60 дней.Если возникнут какие-либо проблемы с добавками или дозами, вы можете обменять или вернуть их. Для получения дополнительной информации вы можете связаться с официальным сайтом.

    Нужен ли рецепт врача? Нет необходимости идти за рецептом врача для Exipure, так как это естественный и здоровый способ сжигания жира. Он содержит все органические элементы, которые не оказывают вредного воздействия на организм и мозг. Таким образом, вы можете использовать его без консультации врача.

    Это безопасно для всех?

    Да, это самый безопасный и здоровый способ сжигания жира.Он работает над улучшением образования BAT в организме, что обеспечивает здоровое функционирование организма. С помощью этого продукта мы можем максимально ускорить потерю веса.

    Подходит ли он для пациентов с диабетом? Да, Exipure подходит для пациентов с диабетом. Люди с высоким уровнем сахара могут без проблем принимать эти таблетки. Вместо этого этот продукт помогает снизить высокий уровень сахара в крови. Таким образом, он подходит всем, не доставляя никаких проблем организму.

    Что пользователи говорят об Exipure?

    Пользователи оставляют прекрасные отзывы о Exipure .Благодаря Exipure они получили стройные и подтянутые фигуры. Сотни людей заказывают этот товар каждый день. Поскольку он имеет естественное воздействие на организм, люди пользуются его преимуществами.

    Первое в своем роде исследование связывает бурый жир с широкими преимуществами для здоровья

    Новое исследование, крупнейшее в своем роде, когда-либо проводившееся на людях, подтвердило связь между наличием бурого жира и улучшением сердечного или метаболического здоровья. Исследование подтверждает относительно новую гипотезу, предполагающую, что тип жировой ткани, обычно называемый бурым жиром, приносит большую пользу для здоровья.

    Тело содержит несколько различных видов жировой ткани, но самый распространенный из них известен как белый жир. Это жировые клетки, от которых мы все пытаемся избавиться, и именно они составляют подавляющее большинство жировых клеток в нашем теле.

    Коричневый жир, с другой стороны, обычно считается более метаболически активным, поскольку он состоит из большего количества богатых железом митохондрий, что позволяет организму быстро его сжигать. Коричневый жир содержится в больших количествах у младенцев, но до недавнего времени считалось, что мы теряем способность вырабатывать его по мере взросления.

    В 2009 году исследователи обнаружили, что бурый жир все еще присутствует в небольших количествах у взрослых. Это открытие вызвало волну работ по изучению способов превратить белый жир в коричневый цвет для лечения ожирения и других нарушений обмена веществ.

    Одной из проблем, замедляющих исследования возможных благотворных эффектов бурого жира, была трудность обнаружения этого конкретного вида жировой ткани. Тобиас Бехер, первый автор нового исследования, говорит, что бурый жир можно обнаружить только с помощью ПЭТ-сканирования, что затрудняет проведение массовых популяционных исследований.

    «Эти сканирования дорогие, но, что более важно, они используют радиацию», — говорит Бехер. «Мы не хотим подвергать этому много здоровых людей».

    Итак, чтобы получить представление о влиянии бурого жира на большую популяцию, исследователи изучили данные более чем 50 000 пациентов, прошедших ПЭТ-сканирование для рутинной оценки рака. После поправки на влияние отдельных типов и стадий рака, исследователи смогли эффективно связать наличие коричневого жира с рядом кардио-метаболических состояний.

    На этих снимках ПЭТ у человека слева имеется обильный бурый жир вокруг шеи и шейного отдела позвоночника, тогда как у человека справа коричневый жир не обнаруживается

    Предоставлено радиологами MSKCC Андреасом Г. Вибмером и Хейко Шёдером

    Результаты подтвердили, что наличие бурого жира было связано с меньшей распространенностью нескольких хронических заболеваний. Те субъекты, у которых присутствовал бурый жир, значительно реже болели диабетом 2 типа.Коричневый жир также был связан с более низким уровнем гипертонии и ишемической болезни сердца.

    «В то время как ожирение обычно связано со снижением функции бурого жира , , те люди с ожирением, которые сохраняют активность бурого жира, по-видимому, защищены от состояний, связанных с избыточным весом», — пишут исследователи в недавно опубликованном исследовании. «Это понятие дополнительно подтверждает потенциал коричневого жира как терапевтической цели, помимо потери веса, но как средства, позволяющего отделить ожирение от болезни.

    Хотя ученые знают, что бурый жир гораздо быстрее используется организмом в качестве источника энергии, все еще неясно, как он может приносить более широкую пользу для здоровья. Связь с более низкими показателями гипертонии — одно открытие, предполагающее, что бурый жир может делать больше, чем просто сжигать калории быстрее, чем белый жир.

    «Мы рассматриваем возможность того, что коричневая жировая ткань не просто потребляет глюкозу и сжигает калории, и, возможно, фактически участвует в передаче гормональных сигналов другим органам», — объясняет Пол Коэн, другой исследователь, работающий над новым исследованием.

    Большой объем исследований за последние несколько лет был сосредоточен на поиске способов либо стимулировать организм к выработке большего количества коричневого жира, либо превратить уже существующий белый жир в его более метаболически полезного родственника. Предлагаемые методы охватывают все: от гормонов, имитирующих упражнения, до инъекций наночастиц, лекарств и даже генных терапий, которые могут действовать как «переключатель жира».

    «Естественный вопрос, который возникает у всех, -« Что я могу сделать, чтобы набрать больше коричневого жира? », — спрашивает Коэн. «У нас пока нет хорошего ответа на этот вопрос, но в ближайшие годы ученым будет интересно исследовать это место.»

    Новое исследование было опубликовано в журнале Nature Medicine .

    Источник: Университет Рокфеллера

    Ученые открыли переключатель, который заставляет человека сжигать коричневый жир энергии — ScienceDaily

    Международная исследовательская группа обнаружила, как активировать коричневый цвет. жира в организме человека, что может привести к новым методам лечения диабета 2 типа и ожирения. Результаты сотрудничества между Центром научных исследований Университета Шербрука (CRCHUS) и Центром фундаментальных метаболических исследований Ново Нордиск (CBMR) в Университета Копенгагена были опубликованы сегодня в журнале Cell Metabolism.

    Коричневый жир сжигает энергию и выделяет тепло — процесс, называемый термогенезом — после того, как он активирован холодной температурой или химическими сигналами. У людей есть небольшие отложения бурого жира, и ученые давно выдвинули гипотезу, что поиск альтернативных способов фармакологической активации жира может помочь улучшить метаболизм.

    Ученые обнаружили, что бета2-адренорецепторы (b2-AR) в коричневых жировых клетках ответственны за стимуляцию термогенеза. По словам доктораДенис Блондин из CRCHUS, открытие могло объяснить, почему большинство клинических испытаний, в которых пытались заставить BAT сжигать энергию, оказались неэффективными.

    «Мы показываем, что, возможно, мы все время преследовали неправильную цель. В отличие от грызунов, человеческая летучая мышь активируется посредством стимуляции бета2-адренорецептора, того же самого рецептора, который отвечает за высвобождение жира из нашей белой жировой ткани. »

    Раскрытие терапевтического потенциала бурого жира

    По словам доцента CBMR Камиллы Шеле, это открытие имеет очевидное терапевтическое применение.«Активация бурого жира сжигает калории, улучшает чувствительность к инсулину и даже влияет на регуляцию аппетита. Наши данные раскрывают ранее неизвестный ключ к разблокировке этих функций у людей, что потенциально может принести большую пользу людям, живущим с ожирением или диабетом 2 типа».

    Осенью начнется вторая фаза исследований, в ходе которых будет предпринята попытка подтвердить открытие путем активации бурого жира лекарствами, нацеленными на b2-AR, — объясняет профессор Андре Карпентье из CRCHUS:

    «Нашим следующим шагом будет использование препарата, который специально активирует эту цель в отношении бурого жира и определит, насколько он может быть полезен для сжигания жира и калорий у людей.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.