Бурый жир: Как превратить белый жир в бурый и почему это важно

Содержание

Бурый жир помог австрийцам лучше сжигать калории — Наука

ТАСС, 28 апреля. Наблюдения за двумя десятками добровольцев помогли австрийским биологам доказать, что бурый жир помогает избавляться от лишних калорий. Его наличие заставляло тело участников опытов сжигать на 15% больше энергии, чем при его отсутствии. Результаты экспериментов ученые опубликовали в Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.

«Собранные нами данные значительно обогатили представления о том, как бурый жир работает в организме человека. Мы обнаружили, что люди, в теле которых есть эта форма жировой ткани, сжигали на 20 килокалорий больше, чем другие участники эксперимента», – рассказал один из авторов исследования, доцент Венского медицинского университета Флориан Кифер.

Бурый жир встречается в основном в тканях младенцев и детенышей. Организм использует его для того, чтобы быстро сжигать калории и обогревать тело. По мере роста бурый жир исчезает. В организме взрослых людей и животных преобладает белый жир, который не уничтожает «лишние» калории, а запасает их.

Относительно недавно ученые выяснили, что некоторые гормоны и вещества, такие как капсаицин – молекула, придающая перцу острый вкус, – могут обращать этот процесс вспять. За последние пять лет биологи и медики создали множество экспериментальных препаратов, например, перцовые пластыри, которые заставляют организм человека производить бурый жир. Как показали опыты на мышах, аналогичного эффекта можно добиться, резко снизив температуру в их клетках на небольшое время.

Кифер и его коллеги решили проверить на практике, насколько сильно бурый жир действует на организм людей, в теле которых он существовал сам по себе или появился в результате моржевания, наклеивания пластырей и других экспериментальных процедур.

Полезный жир

Для этого ученые отобрали два десятка молодых парней и девушек, которые не страдали от лишнего веса, вредных привычек и других проблем со здоровьем. У половины из них были достаточно большие запасы бурого жира, у остальных их не было вовсе.

Всем этим добровольцам биологи предложили одеть специальные жилеты, заполненные холодной водой, и просидеть в них примерно полтора часа. Подобный процесс, как отмечают ученые, имитирует жизнь в холодном климате и заставляет клетки бурого жира активнее сжигать калории.

После этого ученые собрали образцы крови, а также замерили количество кислорода, которое потреблял организм каждого участника эксперимента. Проанализировав эти данные, ученые сопоставили результаты замеров для той и другой группы. В результате они узнали несколько важных отличий между обладателями бурого жира и теми добровольцами, у которых его не было.

В частности, организм добровольцев с бурым жиром сжигал примерно на 15% больше энергии, чем у членов второй группы участников эксперимента, и при этом в их крови было больше полезных молекул жирных кислот и меньше их опасных разновидностей, которые связаны с атеросклерозом и рядом других болезней.

Все это, как считают исследователи, говорит в пользу того, что бурый жир действительно может стать одним из главных помощников человечества в борьбе с эпидемией ожирения. При этом они подчеркивают, что медикам нужно детально изучить то, как он влияет на организм людей, прежде чем они смогут широко рекомендовать использование терапий, способствующих его формированию.

Статины уничтожают бурый жир и провоцируют диабет // Смотрим

По словам ученых, такова цена блокирования биохимического пути, ответственного за выработку холестерина

Статины — это препараты, которые назначают с целью снижение уровня холестерина в крови. Их применяют для лечения, а также профилактики атеросклероза — статины доказанно снижают риск образования тромбов. Однако теперь все чаще звучат тревожные заявления о том, что врачи недостаточно учитывают побочные эффекты этих широко используемых лекарств. Очередное доказательство вреда статинов пришло из Швейцарской высшей технической школы Цюриха (ETH Zurich). Выяснилось, что данные препараты плохо влияют на полезный жир, присутствующий в организме. В нашем теле могут сосуществовать два типа жира: белый и бурый.

Бурая жировая ткань помогает преобразовывать сахар и жир в тепло. Те люди у кого бурого жира больше, меньше мерзнут и реже страдают от избыточного веса или диабета. Исследователи из ETH Zurich много лет изучали вопрос о том, как «плохие» белые жировые клетки, которые образуют слой жира под нашей кожей, становятся «хорошими» бурыми жировыми клетками. Ученые обнаружили, что в этой трансформации центральную роль играет биохимический путь, ответственный за выработку холестерина. Они также выяснили, что ключевой молекулой, регулирующей превращение, является геранилгеранил пирофосфат. Но также известно, что статины как раз ингибируют производство геранилгеранил пирофосфата. Вот почему исследователи захотели узнать: а не влияют ли статины на образование бурой жировой ткани? Сначала были произведены опыты на мышах, где данный эффект подтвердился, а потом перешли к исследованиям на людях. Ученые изучили данные ПЭТ у 8500 пациентов Университетской клиники Цюриха. Это позволило определить, кто из пациентов имел бурую жировую ткань.

Также заранее было известно, принимали ли пациенты статины. Оценка результатов показала, что 6 % из тех, кто не принимал данные препараты, имели бурый жир, однако у пациентов, принимавших статины, бурого жира было в шесть раз меньше — 1 %. Предполагая, что на это могли повлиять какие-то дополнительные факторы, ученые провели отдельное клиническое исследование в университетских больницах Базеля и Цюриха, где продемонстрировали, что статины совершенно точно снижают активность бурой жировой ткани у людей. Также, благодаря более ранним исследованиям известно, что данные препараты оказывают еще одно негативное влияние: в высоких дозах они несколько увеличивают риск развития диабета у некоторых людей. По словам исследователей из Цюриха, возможно, эти два эффекта — уменьшение бурой жировой ткани и повышенный риск диабета — связаны между собой. Тем не менее, ученые уточняют, что даже если побочные эффекты будут доказаны более многочисленными и масштабными исследованиями, это не должно стать причиной демонизации статинов и отказа от них.

Скорее, нужно будет точнее определить механизмы негативного влияния и выяснить, какие пациенты страдают более других. Наиболее чувствительным пациентам можно будет предлагать альтернативные методы лечения.

как сделать любимые блюда полезнее

Как правило, во время празднования Нового года мы с удовольствием едим вкусные, но не всегда полезные блюда: салаты с колбасой, жирное мясо, ароматный жареный картофель и многое другое. В программе «О самом главном» на канале «Россия 1» рассказали, как устроить роскошное застолье, но при этом избежать лишних килограммов и удара по печени. Для беседы доктор Мясников пригласил в студию шеф-повара Григория Мосина.

«Самое ужасное в салате на новогоднем столе – это колбаса», – сообщил эксперт. Александр Леонидович согласился с ним. Шеф-повар предложил брать для новогоднего застолья карбонат. «Избавьтесь от лишнего жира», – порекомендовал Мосин. Мясо можно запечь и добавить в салат оливье вместо вареной колбасы. По словам эксперта, так будет даже вкуснее. Если вы делаете оливье с курицей, необходимо удалить сначала кожу и жир.

Нередко люди варят овощи для праздничных салатов в одной кастрюле. Григорий Мосин посоветовал поэкспериментировать и запечь их. «Печеные овощи гораздо вкуснее. Даже картофельное пюре из запеченной картошки будет вкуснее пюре из картошки вареной», – заметил эксперт. Кстати, в салаты можно добавлять свежие овощи вместо маринованных.

Как быть, если вы не представляете свой стол без жареных блюд? Шеф-повар считает, что не нужно лить на сковороду большое количество масла и позволять ломтикам картофеля утопать в нем. Вместо этого можно добавить несколько ложек масла в миску с нарезанным картофелем, перемешать все это и потом уже обжаривать. Во-вторых, Григорий Мосин порекомендовал жарить картошку на смеси растительного и сливочного масел. «Во вкусе вы не потеряете, а канцерогенов и продуктов горения в блюде будет гораздо меньше», – сообщил эксперт.

Что касается соли, то доктор Мясников давно не добавляет ее в пищу.

«Добивайте вкус хорошими специями», – посоветовал Мосин. «Я перчу, я кладу разные специи и лимон добавляю», – сказал Александр Леонидович.

Также неотъемлемым ингредиентом многих салатов является майонез. В покупном соусе содержится очень много жира. Шеф-повар заметил, что из натурального йогурта, протертого желтка и горчицы можно сделать соус, похожий на майонез, но при этом более полезный. Если йогурт кажется вам недостаточно кислым или ароматным, добавьте немного лимонного сока.

Еще больше интересных новостей – в нашем Instagram и Telegram-канале @smotrim_ru.

Бурый жир оказался полезен для здоровья

Такой тип жира положительно влияет на сердце

Новое исследование, крупнейшее в своем роде, когда-либо проводившееся на людях, подтвердило связь между наличием бурого жира и улучшением сердечного или метаболического здоровья. Исследование подтверждает относительно новую гипотезу о том, что тип жировой ткани, обычно называемый бурым жиром, приносит большую пользу для здоровья.

Тело содержит несколько различных видов жировой ткани, но самый распространенный из них известен как белый жир. Это жировые клетки, от которых мы все пытаемся избавиться, и именно они составляют подавляющее большинство жировых клеток в нашем теле.

Читай также: Британские ученые нашли настоящих сибиряков

С другой стороны, бурый жир обычно считается более метаболически активным, поскольку состоит из большего количества богатых железом митохондрий, что позволяет организму быстро сжигать его. Коричневый жир содержится в больших количествах у младенцев, но до недавнего времени считалось, что мы теряем способность вырабатывать его, когда становимся старше.

В 2009 году исследователи обнаружили, что бурый жир все еще присутствует в небольших количествах у взрослых. Это открытие вызвало волну работ по изучению способов превратить белый жир в бурый в качестве лечения ожирения и других нарушений обмена веществ.

Одной из проблем, замедляющих исследования возможных благотворных эффектов бурого жира, является трудность обнаружения этого конкретного вида жировой ткани. Тобиас Бехер, первый автор нового исследования, говорит, что бурый жир можно обнаружить только с помощью ПЭТ-сканирования, что затрудняет проведение массовых популяционных исследований.

Читай также: Раковые клетки научились превращать в жир

«Эти сканирования дороги, но, что более важно, они используют радиацию», — говорит Бехер. «Мы не хотим подвергать этому многих здоровых людей».

Поэтому, чтобы получить представление о влиянии бурого жира на большую популяцию, исследователи изучили данные более чем 50 000 пациентов, которые прошли ПЭТ-сканирование для рутинной оценки рака. После поправки на влияние отдельных типов и стадий рака, исследователи смогли эффективно связать присутствие коричневого жира с рядом кардиометаболических состояний.

Результаты подтвердили, что наличие коричневого жира было связано с меньшей распространенностью ряда хронических заболеваний. Те субъекты, у которых присутствовал бурый жир, значительно реже болели диабетом 2 типа. Бурый жир также был связан с более низким уровнем гипертонии и ишемической болезни сердца.

Читай также: В жирных диетах нашли ключ к развитию рака

«В то время как ожирение обычно связано со снижением функции бурого жира, люди с ожирением, сохраняющие активность бурого жира, по-видимому, защищены от состояний, связанных с избыточным весом», — пишут исследователи в недавно опубликованном исследовании. «Это понятие дополнительно подтверждает потенциал бурого жира как терапевтической цели, помимо потери веса, но как средства, позволяющего отделить ожирение от болезни».

Хотя ученые знают, что бурый жир гораздо быстрее используется организмом в качестве источника энергии, все еще неясно, как он может принести более широкую пользу для здоровья. Связь с более низкими показателями гипертонии — одно открытие, предполагающее, что бурый жир может делать больше, чем просто сжигать калории быстрее, чем белый жир.

«Мы рассматриваем возможность того, что коричневая жировая ткань не просто потребляет глюкозу и сжигает калории, и, возможно, фактически участвует в передаче гормональных сигналов другим органам», — объясняет Пол Коэн, другой исследователь, работающий над новым исследованием.

Читай также: Придуман способ спасти толстых от смерти

Большой объем исследований за последние несколько лет был сосредоточен на поиске способов либо стимулировать организм к производству большего количества бурого жира, либо превратить уже существующий белый жир в его более метаболически полезного родственника. Предлагаемые методы охватывают все: от гормонов, имитирующих упражнения, до инъекций наночастиц, лекарств и даже генных терапий, которые могут действовать как «переключатель жира».

«Естественный вопрос, который возникает у всех: Что я могу сделать, чтобы набрать больше коричневого жира?», — спрашивает Коэн. «У нас пока нет хорошего ответа на этот вопрос, но это будет захватывающее пространство для ученых, которое они могут исследовать в ближайшие годы».

Новое исследование было опубликовано в журнале Nature Medicine.

Напомним, ранее сообщалось, что кофе действительно помогает похудению.

Хотите знать важные и актуальные новости раньше всех? Подписывайтесь на Bigmir)net в Facebook и Telegram.

Исследование 50 000 человек показало, что бурый жир может защитить от многочисленных хронических заболеваний — Наука и Техника — Каталог статей

Бурый жир — это та волшебная ткань, которой вам хотелось бы больше. В отличие от белого жира, который хранит калории, коричневый жир сжигает энергию, и ученые надеются, что в нем может содержаться ключ к новым методам лечения ожирения. Но долгое время было неясно, действительно ли люди с большим количеством коричневого жира наслаждаются лучшим здоровьем. Во-первых, было трудно даже идентифицировать таких людей, так как коричневый жир скрыт глубоко внутри тела.

Теперь новое исследование в Nature Medicine предлагает убедительные доказательства: среди более чем 52 000 участников те, у кого был обнаружен коричневый жир, реже, чем их сверстники, страдали сердечными и метаболическими заболеваниями, начиная от диабета 2 типа и заканчивая ишемической болезнью сердца, которая является ведущей причиной смерти в Соединенных Штатах.

Это исследование, безусловно, самое крупное в своем роде у людей, подтверждает и расширяет преимущества коричневого жира для здоровья, предложенные предыдущими исследованиями. «Впервые он выявляет связь с более низким риском определенных заболеваний», — говорит Пол Коэн, доктор медицины Альберт Резник, Доцент и старший лечащий врач больницы Рокфеллеровского университета. «Эти результаты делают нас более уверенными в возможности нацеливания коричневого жира на терапевтическую пользу.»

Ценный ресурс

Хотя коричневый жир изучался десятилетиями у новорожденных и животных, только в 2009 году ученые оценили, что он также может быть обнаружен у некоторых взрослых, как правило, вокруг шеи и плеч. С тех пор исследователи изо всех сил старались изучить неуловимые жировые клетки, которые обладают способностью сжигать калории, чтобы производить тепло в холодных условиях.

Однако крупномасштабные исследования бурого жира были практически невозможны, поскольку эта ткань обнаруживается только на ПЭТ-сканировании, специальном виде медицинской визуализации. «Эти снимки стоят дорого, но, что более важно, они используют радиацию», — говорит Тобиас Бехер, первый автор исследования и бывший клинический исследователь в лаборатории Коэна. «Мы не хотим подвергать этому многих здоровых людей.»

Врач-ученый, Бехер предложил альтернативу. Прямо через дорогу от его лаборатории многие тысячи людей ежегодно посещают Мемориальный онкологический центр Слоана Кеттеринга, чтобы пройти ПЭТ-сканирование для оценки рака. Бехер знал, что когда рентгенологи обнаруживают коричневый жир на этих снимках, они обычно отмечают его, чтобы убедиться, что его не принимают за опухоль. «Мы поняли, что это может быть ценным ресурсом для начала изучения коричневого жира в популяционном масштабе», — говорит Бехер.

Защитный жир

В сотрудничестве с Хейко Шодер и Андреасом Вибмером из Мемориала Слоана Кеттеринга исследователи проанализировали 130 000 ПЭТ-снимков более чем 52 000 пациентов и обнаружили наличие коричневого жира почти у 10 процентов людей. (Коэн отмечает, что эта цифра, вероятно, занижена, потому что пациенты были проинструктированы избегать воздействия холода, физических упражнений и кофеина, которые, как считается, увеличивают активность коричневого жира).

Некоторые распространенные и хронические заболевания были менее распространены среди людей с обнаруживаемым коричневым жиром. Например, только 4,6% имели диабет 2-го типа по сравнению с 9,5% людей, у которых не было обнаруживаемого коричневого жира. Точно так же 18,9% имели ненормальный уровень холестерина по сравнению с 22,2% у тех, кто не имел коричневого жира.

Кроме того, исследование выявило еще три состояния, для которых люди с коричневым жиром имеют более низкий риск: гипертония, застойная сердечная недостаточность и ишемическая болезнь сердца—связи, которые не наблюдались в предыдущих исследованиях.

Еще одно удивительное открытие заключалось в том, что коричневый жир может смягчать негативные последствия ожирения для здоровья. В целом, люди с ожирением имеют повышенный риск сердечных и метаболических заболеваний; но исследователи обнаружили, что среди тучных людей, имеющих коричневый жир, распространенность этих состояний была аналогична распространенности людей без ожирения. «Кажется, что они почти защищены от вредного воздействия белого жира», — говорит Коэн.

Больше, чем энергетическая электростанция

Реальные механизмы, с помощью которых коричневый жир может способствовать улучшению здоровья, все еще неясны, но есть некоторые подсказки. Например, коричневые жировые клетки потребляют глюкозу, чтобы сжигать калории, и вполне возможно, что это снижает уровень глюкозы в крови, что является основным фактором риска развития диабета.

Роль бурого жира более загадочна в других состояниях, таких как гипертония, которая тесно связана с гормональной системой. «Мы рассматриваем возможность того, что коричневая жировая ткань не только потребляет глюкозу и сжигает калории, но и, возможно, действительно участвует в гормональных сигналах другим органам», — говорит Коэн.

Команда планирует продолжить изучение биологии бурого жира, в том числе путем поиска генетических вариантов, которые могут объяснить, почему у некоторых людей его больше, чем у других,—потенциальные первые шаги к разработке фармакологических способов стимуляции активности бурого жира для лечения ожирения и связанных с ним состояний.

«Естественный вопрос, который возникает у всех:» что я могу сделать, чтобы получить больше коричневого жира?» — говорит Коэн. «У нас пока нет хорошего ответа на этот вопрос, но это будет захватывающее пространство для ученых, чтобы исследовать его в ближайшие годы.»

ИСТОЧНИК

за счет чего младенцы выживают там, где взрослый погибнет — Рамблер/женский

Новорожденные дети кажутся очень хрупкими и беззащитными. Во многом так оно и есть. Однако даже у однодневных малышей есть одно преимущество перед любым взрослым. Оно заключается в особой «системе отопления» организма, позволяющей младенцу выживать в таких климатических условиях, в которых взрослый человек неминуемо погибнет.

Сокрытый источник энергии

Жировая прослойка человека имеет желто-белый цвет. За него подкожный и висцеральный (внутренний) жир называют «белым». Эта субстанция является своеобразной «кладовой» питательных веществ. При недостатке еды белый жир начинает расщепляться, высвобождая необходимую для обеспечения жизнедеятельности энергию. Так же он защищает организм от переохлаждения. Однако организм человека — настолько сложная структура, что обойтись одним только белым жиром на протяжении всей жизни у нас не получается. В самом начале развития, когда ребенок особенно слаб и уязвим, в его теле присутствует другой вид жира — бурый. У последнего иные, нежели у обычной жировой ткани, структура и цвет. Наделив тело младенца бурым жиром, природа позаботилась о его выживании в особо сложных условиях.

В чем уникальность

Клетки бурого жира развиваются на ранних периодах созревания плода у всех млекопитающих. Каждая содержит несколько «жировых капель» (в клетке белого жира она всего одна). Клеточная структура бурого жира изобилует митохондриями, накапливающими железо. Оно-то и окрашивает бурый жир в свойственный ему цвет. Еще одна особенность заключается в том, что в буром жире много мельчайших капилляров, обильно снабжающих ткань кислородом. Множество железосодержащих митохондрий, несколько жировых капель и обильное кровоснабжение превращают бурый жир в нашу «внутреннюю АЭС», способную обеспечивать организм энергией в несколько раз эффективнее, чем обычный белый жир (Бойчук Николай, Исламов Роман и др. «Цитология»).

Роль бурого жира

Зачем же природа дала младенцам млекопитающих такой солидный банк энергии? Дело в том, что взрослой особи вполне достаточно белого жира. Для выживания у нее есть и другие механизмы: быстрая реакция, мускульная сила, развитая гормональная система и пр. У плода на последних месяцах беременности — когда природа уже изрядно потрудилась и сформировала целый организм — этих защитных механизмов пока нет. Кроме того, в предродовой период сильно повышается возможность выкидыша. Недоношенный младенец имеет мало шансов на выживание. Его хрупкое тельце, оказавшись раньше времени вне организма матери, сразу же подвергается атаке низких температур. Вот тут-то и спасает бурый жир. Он защищает маленькое тело от переохлаждения даже при отсутствии высокой мышечной активности, которую ребенок просто не способен развить ввиду того, что ни бегать, ни ходить пока не умеет. Бурый жир располагается в теле малышей в районе позвоночника, плеч, шеи и почек. Таким образом он формирует своеобразный энергетический «корсет» для защиты внутренних органов от переохлаждения. По мере взросления человека доля бурого жира уменьшается, белого — увеличивается. Клетки бурого жира остаются, но они уже не так активны, как в детстве. Интересно, что у зверей, впадающих в зимнюю спячку, бурый жир остается в большом количестве и его клетки активно работают. Это нужно для того, чтобы в течение многомесячного бездействия животное не замерзло и не погибло. Так что Топтыгин, залегая в берлогу на всю зиму, абсолютно не страдает от холода. Его спасает мегаэффективный бурый жир.

Сообщение Бурый жир: за счет чего младенцы выживают там, где взрослый погибнет появились сначала на Умная.

Бурый жир спасет от ожирения

Исследователи из Университета Калифорнии, Сан-Франциско, обнаружили ключевой ген, ответственный за образование бурого жира. Мутации в этом гене связаны с ожирением у людей.

Несколько лет назад, члены этой команды обнаружили два основных регулятора развития бурого жира. Когда ученые вставили оба этих гена в обычные клетки кожи, они смогли перепрограммировать клетки и трансформировать их в клетки бурого жира. Это было большим достижением, однако, ни один из этих генов не оказался мишенью для лекарственной терапии. Поэтому исследователи начали подробно изучать один из белков, называемый PRDM16, чтобы разобраться, каким образом клетка-предшественница превратилась в клетку бурого жира. В недавно опубликованной работе ученые показали, что PRDM16 необходимо взаимодействовать с ферментом, называемым EHMT1, для образования бурого жира.

При поиске в базе данных мутаций человеческих генов, исследователи обнаружили, что люди с редкими мутациями в гене EHMT1 страдают ожирением. Это первое доказательство того, что вредные мутации генов, контролирующих образование бурого жира, могут привести к ожирению.

Для исследования деятельности EHMT1 команда UCSF создала штамм мышей, у которых был удален ген, кодирующий этот фермент. При этом ген был удален не из всего животного, а только из клеток-предшественниц, которым было суждено превратиться в бурый жир. Без EHMT1 эти клетки-предшественницы не смогли развиться в бурый жир. Мыши, лишенные EHMT1, весили больше, чем нормальные мыши, хотя у них была идентичная диета. Они также имели более высокие уровни глюкозы, большую резистентность к инсулину и больше жира в печени, т.е. все признаки сахарного диабета и других метаболических заболеваний.

Эти находки показали новый подход к лечению ожирения. Группа UCSF надеется найти химические соединения, которые активируют фермент EHMT1. Если им это удастся, то появится препарат, увеличивающий производство бурого жира, сжигающий лишние калории и белый жир.

Источник: directorsblog.nih.gov

границ | Механизмы нарушения рекрутирования коричневой жировой ткани при ожирении

Коричневая жировая ткань и ожирение

В последние годы жировая ткань стала центром исследований механизмов, участвующих в заболеваниях, связанных с ожирением. У людей эта ткань состоит в основном из белой жировой ткани (WAT), которая хранит энергию в форме триглицеридов, и коричневой жировой ткани (BAT), которая отвечает за термогенез. За последние десятилетия многое было изучено о патофизиологии ожирения в связи с молекулярной дерегуляцией WAT (Gesta et al., 2007; Шоелсон и др., 2007; de Heredia et al., 2012). Однако мало что было известно об этих процессах в BAT при прогрессировании ожирения (Villarroya et al., 2018). С повторным открытием BAT в 2009 году и тем фактом, что его масса и активность снижены у пациентов с ожирением и диабетом, открылась дверь для лечения ожирения и связанных с ним расстройств (Cypess et al. , 2009; Saito et al., 2009 ; van Marken Lichtenbelt et al., 2009; Virtanen et al., 2009; Zingaretti et al., 2009).

Масса и активность BAT также меняются с возрастом.У новорожденных увеличение массы BAT при рождении связано с уменьшением накопления жира в организме в течение первых 6 месяцев жизни (Entringer et al., 2017). В зрелом возрасте у мужчин и женщин с возрастом наблюдается снижение массы и активности BAT, что может повлиять на накопление жира в организме (Pfannenberg et al., 2010; Yoneshiro et al., 2011).

Хотя несколько исследований описали некоторые характеристики BAT на мышиной модели ожирения, вызванного диетой, вовлеченные молекулярные механизмы остаются неясными.Недавно было продемонстрировано, что BAT от мышей с ожирением и гипергликемией демонстрируют более высокие уровни воспаления (макрофаги и инфильтрация Т-лимфоцитов), стресс эндоплазматического ретикулума (ER), окислительное повреждение и повышенную активность митохондриального дыхания (Calderon-Dominguez et al. , 2016; Alcala et al., 2017). Результаты транскриптомных исследований сообщили о нескольких молекулярных сетях BAT, модулированных во временном режиме в ответ на диету с высоким содержанием жиров (HFD). Молекулярные сети связаны с развитием скелетных мышц, регулированием транспорта ионов, секрецией нейромедиаторов, иммунной системой и метаболизмом липидов (McGregor et al., 2013; Cao et al., 2018). Кроме того, несколько микроРНК (miR) были идентифицированы (miR-491, miR-455, miR-423-5p, miR-132-3p, miR-365-3p и miR-30b) при ожирении BAT и могут быть новыми потенциальные фармакологические мишени (Gottmann et al., 2018).

Происхождение и дифференциация НДТ

Большинство коричневых адипоцитов происходят из мезенхимальных стволовых клеток-предшественников (МСК) в сомитах во время эмбрионального развития. Эти соматические мультипотентные клетки-предшественники характеризуются экспрессией определенных факторов транскрипции, таких как миогенный фактор 5 (Myf5), парный бокс-белок 7 (Pax7) и engrailed-1 (En1) (Atit et al. , 2006; Леппер и Фан, 2010; Санчес-Гурмаш и Гертин, 2014; Ван и Шерер, 2014; Исибаши и Сил, 2015). Скелетные миоциты, дорсальная дерма и часть белых адипоцитов в определенных жировых депо также возникают из этой линии. Отслеживание генетических клонов означает, что многоступенчатый процесс включает последовательную активацию и репрессию факторов транскрипции, коактиваторов, ко-репрессоров и регуляторных молекул клеточного цикла во время адипогенеза бурого жира (Tapia et al., 2018).

Хотя вышестоящие факторы, определяющие происхождение бурого жира, остаются неясными, происхождение классических коричневых адипоцитов в процессе развития было глубоко изучено (Carobbio et al., 2013; Розенвальд и Вольфрам, 2014). Многие факторы транскрипции были описаны как основные регуляторы развития и функции бурого жира, такие как рецептор γ, активируемый пролифератором пероксисом (PPARγ), белки, связывающие CCAAT / энхансер (C / EBPα, C / EBPβ, C / EBPδ), коактиватор PPARγ 1. альфа (PGC-1α), PRD1-BF1-RIZ1 гомологичный домен, содержащий 16 (PRDM16), и даже микроРНК. Эти факторы индивидуально описаны ниже.

PPARγ был описан как главный фактор транскрипции в общей программе дифференцировки коричневых адипоцитов и индуцирует экспрессию несвязывающего белка 1 ( Ucp1) во время адипогенеза (Tontonoz and Spiegelman, 2008).Адипоцит-специфичные Pparγ ^{— / —} животных и идентификация мутаций в гене Pparγ у липодистрофических пациентов подтвердили ключевую роль PPARγ в адипогенезе in vivo (Barak et al., 1999; Rosen et al., ., 1999; Agarwal, Garg, 2002; He et al., 2003). Вторая группа основных адипогенных факторов транскрипции — это CCAAT / связывающие энхансеры белки (C / EBP) (Lane et al., 1999). Эти факторы транскрипции контролируют дифференцировку ряда типов клеток и экспрессируются в раннем адипогенезе.C / EBPβ и C / EBPδ регулируют экспрессию C / EBPα и PPARγ, которые участвуют в последних стадиях адипогенной дифференцировки. Однако механизм, который регулирует детерминацию клонов коричневых клеток, не совсем ясен. Ни PPARγ, ни C / EBPs недостаточны для индукции и завершения программы транскрипции коричневой адипогенной ткани, хотя они считаются решающими факторами транскрипции в этом процессе (Tapia et al., 2018).

PRDM16 конфигурирует транскрипционный комплекс с C / EBP-β, который контролирует переключение клеточной судьбы с клеток Myf5 ⁺ на коричневые преадипоциты (Kajimura et al., 2009; Санчес-Гурмаш и Гертин, 2014). Этот регулятор транскрипции может активировать экспрессию Pparγ и индуцировать термогенную программу. PRDM16 считался критическим для развития эмбрионального бурого жира (Sanchez-Gurmaches and Guertin, 2014). Тем не менее, недавние исследования показали, что бурый жир появляется в отсутствие экспрессии Prdm16 из-за независимой активации генов Pparγ и C / ebpα / β во время развития бурого жира (Ishibashi and Seale, 2015).Следовательно, участие PRDM16 в раннем коричневом адипогенезе остается неясным.

PGC-1α первоначально был охарактеризован как индуцируемый холодом соактиватор PPARγ (Puigserver et al. , 1998). Этот фактор транскрипции был указан как ключевой регулятор митохондриального биогенеза и адаптивного термогенеза. Однако на экспрессию нескольких селективных генов бурого жира и массу BAT не влияет генетическая абляция PGC-1α. Следовательно, PGC-1α не определяет клеточную спецификацию BAT (Sharma et al., 2014). Возрастает интерес к дифференцировке коричневых адипоцитов с помощью некодирующих РНК (Zhou and Li, 2014; Kajimura et al., 2015). Некоторые miR, включая miR-378, miR-30 и miR-26, вызывают дифференцировку коричневых или бежевых адипоцитов (Karbiener et al., 2014; Pan et al., 2014; Hu et al., 2015).

Недавно фактор транскрипции спираль-петля-спираль, ранний фактор В-клеток 2 (EBF2), был описан как важный медиатор приверженности коричневым адипоцитам и терминальной дифференцировки (Rajakumari et al., 2013; Wang W. et al., 2014; Stine et al., 2016; Шапира и др., 2017). EBF2 был предложен в качестве одного из начальных маркеров эмбриологического развития бурых жировых клеток. Более того, этот фактор транскрипции необходим для адекватного связывания PPARγ с Ucp1, и др. Термогенными генами (Rajakumari et al., 2013). Однако механизм, с помощью которого EBF2 активирует программу транскрипции бурого жира, остается плохо определенным.

Наконец, костный морфогенетический протеин 7 (BMP7) является новым критическим кандидатом для клеток-предшественников, которые будут участвовать в линии бурого жира (Tseng et al., 2008; Schulz et al., 2013; Чен и Ю, 2018). BMP7 экспрессируется на ранней стадии адипогенеза, и несколько исследований показали, что он индуцирует экспрессию раннего регулятора судьбы бурого жира Pgc-1α, Prdm16 (Puigserver et al., 1998), а также специфичных для коричневых адипоцитов гены Ucp1, Dio2, Cidea, Zic1, Tfam и Nrf-1 in vivo и in vitro (Chen and Yu, 2018). Хотя другие члены семейства BMP могут усиливать адипогенез in vitro , только BMP7 инициирует коричневую адипогенную программу.Фактически, судьба MSC зависит от уровней BMP7 (Tseng et al. , 2008). Многофункциональный белок EWS (саркома Юинга), связанный со своим связывающим партнером Y-бокс-связывающим белком 1 (YBX1), индуцирует транскрипцию Bmp7 и . Эти результаты показывают, что EWS также важен для определения клонов ранних коричневых адипоцитов (Park et al., 2013).

Количественное определение BAT у людей

Увеличение массы BAT может стать многообещающей стратегией против ожирения и связанных с ним метаболических заболеваний.Подходы могут включать увеличение массы активных клеток за счет стимулирования дифференцировки и пролиферации или уменьшения апоптоза клеток-предшественников.

Прежде чем приступить к анализу факторов, которые регулируют рекрутирование коричневых адипоцитов у пациентов с ожирением, важно отметить, что нам не хватает методов визуализации, чтобы однозначно обнаружить присутствие BAT у людей. Традиционная комбинация ¹⁸ F-фтордезоксиглюкозы и компьютерной томографии (¹⁸ F-FDG PET-CT) позволяет визуализировать ткань с функциональной точки зрения, поскольку метод основан на обнаружении поглощения радиоактивно меченой глюкозы активной тканью. .Другие методы визуализации, недавно рассмотренные в Ong et al. (2018), также основаны на функциональных исследованиях. Это означает, что пациентов, классифицируемых как BAT-отрицательные, лучше определять как BAT-неактивные. Тем не менее, вопрос о том, связано ли повышенное обнаружение BAT с уже существующей активацией BAT или с усиленным привлечением BAT, все еще требует решения. Другие методы, такие как магнитно-резонансная томография (МРТ) (Deng et al., 2018) или Xenon-CT (Branca et al., 2018), требуют дальнейшего изучения (Sampath et al., 2016). МРТ может иметь преимущества перед классическим подходом ПЭТ-КТ. Например, ПЭТ-КТ этически ограничена в педиатрической популяции из-за ионизирующего излучения. Кроме того, поглощение ФДГ может быть случайно изменено комнатной температурой или анестезией. Измерения МРТ зависят от состояния гидратации BAT, которое при ожирении аналогично состоянию WAT и имеет высокую внутри- и межиндивидуальную вариабельность (Hu et al., 2013). Инертный липофильный газообразный ксенон в Xenon-CT специфически обнаруживает BAT с высоким разрешением независимо от его состояния активации. Однако это требует использования ионизирующего излучения и выполнения протоколов ингаляции ксенона для его использования у людей. Наконец, валидация этих новых методов визуализации требует привлечения больших групп пациентов для оценки специфичности и чувствительности.

Механизмы, задействованные в расширении BAT

Холодная / адренергическая стимуляция

Вызванная холодом адренергическая стимуляция — это наиболее изученное вмешательство для активации термогенной программы BAT. Высвобождение норадреналина стимулирует экспрессию UCP-1 и липолиз WAT, который вместе с глюкозой поставляет BAT богатые энергией субстраты, которые легко окисляются.Модели мышей KO, лишенные ключевых генов липолиза BAT, были недавно использованы для демонстрации того, что индуцированный холодом термогенез требует липолиза WAT, а не липолиза BAT (Cannon and Nedergaard, 2017; Schreiber et al., 2017; Shin et al., 2017).

Наряду с этим наблюдением, с 1960-х годов сообщалось об увеличении рекрутирования коричневых адипоцитов у грызунов (Cameron and Smith, 1964), а в последнее время было отмечено у людей. Умеренное воздействие холода на человека (10 ° C, 2 часа в день в течение 4 недель или 15 ° C, 6 часов в день в течение 10 дней) увеличивает объем активной ткани, как сообщает ¹⁸ F-FDG PET-CT (van der Lans et al., 2013; Blondin et al., 2014). Даже у пациентов с необнаруживаемыми BAT до воздействия холода умеренного воздействия температуры 17 ° C в течение 2 часов в день в течение 6 недель было достаточно для увеличения поглощения 2-дезоксиглюкозы и активности BAT (Yoneshiro et al., 2013). Аналогичный результат был получен в пилотном исследовании молодых пациентов с ожирением (Hanssen et al., 2016), хотя отчет имеет два основных недостатка: небольшое количество субъектов ( n = 5) и активность BAT измерялась, а не BAT. объем, как обсуждалось выше.

Молекулярный механизм рекрутирования BAT, вызванного холодом, был тщательно рассмотрен (Nedergaard et al., 2018). Вкратце авторы резюмируют, как рекрутирование BAT у грызунов, подвергшихся воздействию холода, связано с усилением пролиферации группы MSC в ткани в дополнение к снижению апоптоза (Lee et al. , 2015). В отличие от белых подкожных адипоцитов, которые могут активировать термогенную программу, ощущая холод без строгого действия адренергических стимулов (Ye et al., 2013), пролиферация коричневых адипоцитов связана исключительно с присутствием β1-адренорецепторов, которые являются единственным подтипом экспрессируется в коричневых преадипоцитах (Бронников и др., 1999). Кроме того, пролиферация зрелых адипоцитов может стимулироваться агонистами β3 (Fukano et al., 2016). Внутриклеточная передача сигналов включает активацию пути цАМФ, опосредованную хорошо известными регуляторами митогена, такими как фосфатидилинозитол-3-киназа (PI ₃ K) (Hinoi et al., 2014), мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR) (Labbe et al. ., 2016) и киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK1 / 2) (Fredriksson, Nedergaard, 2002). Однако, in vitro, , добавление ингибиторов этих путей не смогло полностью подавить cAMP-опосредованную пролиферацию клеток (Wang Y.и др., 2014).

Еще одна интересная область исследований — это влияние холода на дифференцировку коричневых преадипоцитов. В недавнем отчете авторы описывают модель in vitro для усиления дифференциации коричневых адипоцитов из иммортализованной линии мышиных МСК путем снижения температуры инкубации с 37 до 32 ° C в течение 9 дней (Velickovic et al., 2018). Это может указывать на то, что дифференциация может быть независимой от адренергической стимуляции. Однако в этой модели дифференцированные индуцированные холодом клетки напоминают бежевый фенотип в соответствии с уровнями экспрессии нескольких факторов транскрипции бежевых / коричневых признаков.

Ключевая роль адренергической иннервации в усилении рекрутирования BAT потенциально является одной из причин снижения количества BAT у пациентов с ожирением. Центральное ожирение обратно пропорционально уровню катехоламинов в плазме (Wang et al., 2011). Кроме того, ожирение характеризуется состоянием устойчивости к катехоламинам, по крайней мере, в WAT, со сниженной экспрессией адренергических рецепторов и сниженным ответом на липолиз, индуцированный норадреналином (Arner, 1999; Guo et al. , 2014). Мы предполагаем, что эта ситуация также может влиять на BAT, препятствуя пролиферации и дифференцировке коричневых адипоцитов.

Адипокины / Батокины

Иммунные клетки и воспалительные цитокины играют ключевую роль в регуляции термогенной программы BAT, хотя знание этого процесса не так хорошо известно, как WAT. Некоторые из последних данных были подробно рассмотрены van den Berg et al. (2017). Например, сообщалось, что альтернативно активированные макрофаги M2 необходимы для поддержания адаптивной к холоду термогенной программы в BAT, вероятно, из-за способности синтезировать катехоламины (Nguyen et al., 2011). Регуляторные Т-клетки также необходимы для поддержания надлежащего адаптивного ответа на холод. Генетическая абляция этого типа иммунных клеток нарушала экспрессию термогенных маркеров и способствовала инвазии провоспалительных макрофагов (Medrikova et al., 2015).

При ожирении BAT показывает низкую степень воспаления, характеризующуюся макрофагом M1, инфильтрацией Т-клеток, снижением регуляторных Т-клеток и высвобождением цитокинов. Однако он появляется дольше и имеет более ограниченное распространение, чем в случае депо белого жира (Fitzgibbons et al., 2011; Alcala et al., 2017). Динамические микроматрицы на мышах, получавших HFD, показали, что активация генов переноса иммунных клеток начинается после 8 недели и резко возрастает к 20 неделе, вместе с воспалительным ответом (McGregor et al., 2013). Инфильтрация макрофагов M1 и высвобождаемых провоспалительных цитокинов способствует снижению экспрессии UCP-1, что изменяет термогенную активность (Sakamoto et al., 2016).

Кроме того, инфильтрованные иммунные клетки с провоспалительным потенциалом и как циркулирующие, так и самосинтезирующиеся хемокины могут ингибировать рекрутирование BAT при ожирении.Во время нормальной дифференцировки коричневых преадипоцитов происходит зависимое от времени подавление экспрессии рецепторов распознавания образов, таких как NOD2 и TLR2, оба перед провоспалительным путем NF-kB (Bae et al., 2014). Когда эти рецепторы активируются соответствующими агонистами, дифференцировка коричневых преадипоцитов и адипогенез ингибируются по NF-κB-зависимому механизму (Bae et al. , 2015). Точно так же воздействие провоспалительных молекул, таких как TNF-α, IL-1, LPS или Онкостатин M, секретируемых Т-клетками и макрофагами, ингибирует коричневую дифференцировку in vitro (Mracek et al., 2004; Золлер и др., 2016; Sanchez-Infantes et al., 2017). Это достигается за счет подавления ключевых адипогенных факторов, таких как PPARγ, который воспроизводит эффекты, которые ранее наблюдались в белых преадипоцитах (Ron et al., 1992).

Воспалительные сигналы также могут способствовать апоптозу клеток, который препятствует распространению BAT. Например, индукция апоптоза TNF-α традиционно описывалась для белых (Furuoka et al., 2016; Zoller et al., 2016) и коричневых адипоцитов (Valladares et al., 2000; Миранда и др., 2010).

Наконец, воспаление может косвенно подавлять пролиферацию коричневых адипоцитов, подавляя передачу сигналов катехоламинов (Villarroya et al., 2018). Как упоминалось выше, норадреналин способствует пролиферации коричневых адипоцитов и дифференцировке преадипоцитов. Однако воспаление, вызванное ожирением, может снизить норадренергический тонус за счет нескольких потенциальных механизмов:

(1) Прерывание внутриклеточной передачи сигналов цАМФ. Сверхэкспрессия IKK𝜀 вызывает активацию NF-κB и фосфодиэстераз, что снижает доступность цАМФ (Mowers et al., 2013).

(2) Снижение синтеза катехоламинов. Традиционно утверждалось, что вызванный ожирением сдвиг фенотипа от противовоспалительного макрофага M2 к провоспалительному макрофагу M1 сопровождался потерей способности экспрессировать тирозингидроксилазу (Nguyen et al., 2011), что является лимитирующей стадией в синтез норадреналина. Однако недавние исследования ставят под сомнение исходную способность макрофагов M2 экспрессировать TH (Fischer et al., 2017).

(3) Повышение клиренса катехоламинов.Фактор дифференцировки роста-3 (GDF3), член семейства TGF-β, усиливает активность моноаминоксидазы в макрофагах за счет активации системы инфламмасом. Это способствует поглощению и деградации норадреналина (Guo et al. , 2014).

Окислительный стресс

Во время развития ожирения дисфункция митохондрий из-за повышенного окисления субстрата вместе с действием других оксидаз увеличивает производство активных форм кислорода (АФК). В качестве компенсаторного механизма экспрессия антиоксидантных ферментов регулируется с помощью NRF2 и FOXO, которые поддерживают внутриклеточное окислительно-восстановительное состояние.Окислительный стресс возникает, когда чрезмерное производство АФК перекрывает антиоксидантную защиту, вызывая окисление макромолекул. В WAT окислительный стресс является одним из механизмов, который объясняет нарушение функции адипоцитов, поскольку он влияет на передачу сигналов инсулина или воспаление, среди других факторов (Furukawa et al., 2004; Jankovic et al., 2014; Alcala et al. ., 2015). BAT у мышей с ожирением демонстрировали те же признаки окислительного стресса: повышенное производство АФК и снижение антиоксидантной способности (Alcala et al., 2017).

Соответствующая роль окислительного стресса в привлечении BAT заключается в двойном действии ROS как прооксидантных молекул при высоких патологических концентрациях, когда они превосходят антиоксидантную защиту, и их действии как вторичных посредников в клеточных сигнальных процессах на физиологических уровнях (Jones and Sies , 2015; Castro et al. , 2016).

К сожалению, мало что известно о влиянии АФК на дифференцировку BAT. В недавнем отчете описывается увеличение уровня мРНК и белка антиоксидантных ферментов во время дифференцировки коричневых преадипоцитов мышей (Rebiger et al., 2016). То же самое наблюдалось в белых адипоцитах, в которых экспрессия антиоксидантных ферментов во время дифференцировки также увеличивалась для предотвращения окислительного стресса (Adachi et al., 2009; Higuchi et al., 2013). Фактически, Furukawa et al. (2004) впервые описали, что дифференцировка in vitro и адипоцитов 3T3-L1 сопровождалась увеличением образования АФК. Эти результаты были воспроизведены на других моделях in vitro белых преадипоцитов (Kanda et al., 2011).Добавление внеклеточного H ₂ O ₂ показывает зависящий от концентрации эффект на дифференцировку в микромолярном диапазоне. Это усиливает адипогенез, воздействуя на PPARγ и семейство факторов транскрипции C / EBP (Tormos et al., 2011; Higuchi et al. , 2013), чтобы приспособиться к избытку жира и ускорить пролиферацию клеток (Lee et al., 2009).

Однако, насколько нам известно, имеется мало доказательств роли ROS в регуляции дифференцировки и адипогенеза в BAT, хотя некоторые сообщения указывают на роль передачи сигналов Wnt.BAT экспрессирует Wnt10a, который активируется, по крайней мере, in vitro , путем добавления H ₂ O ₂ (Yasuniwa et al., 2010) и Wnt10b. Активация Wnt ведет к нарушению дифференцировки коричневых преадипоцитов и побелению зрелых коричневых адипоцитов (Kang et al., 2005).

Инкубация преадипоцитов с антиоксидантами приводит к снижению образования ROS и нарушению дифференцировки (Calzadilla et al., 2011; Hou et al., 2012), что отражает необходимость поддержания надлежащего внутриклеточного окислительно-восстановительного баланса.Точно так же, когда BSO, тушитель глутатиона, был добавлен для имитации ситуации окислительного стресса, продукция ROS увеличивалась, но дифференцировка подавлялась (Findeisen et al. , 2011).

Если бы эти молекулярные пути были общими между белыми и коричневыми преадипоцитами, они бы привели к изменениям фенотипа BAT во время ожирения. Изменения могут варьироваться от «побеления», когда начинается секреция АФК, до полной потери способности дифференцировать новые клетки при установлении окислительного стресса. В результате будет полностью потеряна термогенная способность.

Стресс эндоплазматической сети

Во время ожирения перегрузка, связанная с необходимостью сворачивания белка, может вызвать стресс ER, чтобы активировать ответ развернутого белка (UPR). Вкратце, UPR пытается восстановить функцию ER тремя путями: снижение трансляции белка, усиление сворачивания белка и запуск клеточного апоптоза, если процесс восстановления не удается. Было обнаружено, что ключевые маркеры UPR, такие как Bip, Chop, Atf4 или Atf6 , сверхэкспрессируются в BAT у мышей с ожирением, получавших HFD (Alcala et al., 2017; Лю и др., 2017). Однако избыточная экспрессия каспазы 3 не наблюдалась, что указывает на то, что UPR активировался скорее для репаративного, чем для проапоптотического конца. Фактически, когда у мышей, получавших HFD, дополнительно индуцировался стресс ER с введением тапсигаргина или туникамицина, экспрессия генов каспазы 3 и 12 и Bax повышалась (Liu et al., 2017).

В недавнем отчете используются два подхода к ингибированию UPR в коричневых преадипоцитах: инкубация с 4-фенилмасляной кислотой (4-PBA), ингибитором ER стресса, и siRNA для Xbp1.Оба подхода резко снижают дифференцировку и адипогенез, что указывает на ключевую роль активации UPR во время дифференцировки. Кроме того, инкубация коричневых преадипоцитов с капсаицином, компонентом красного перца чили, стимулирует коричневый адипогенез, а также экспрессию генов UPR, таких как Xbp1 или Chop (Kida et al., 2018). Совсем недавно Ju et al. (2018) описали роль члена семейства Bcl2, Bcl2l13, в дифференцировке коричневых преадипоцитов. Bcl2l13 играет ключевую роль в регуляции динамики митохондрий.Подавление экспрессии Bcl2l13 приводит к затрудненной дифференцировке коричневых преадипоцитов из-за снижения экспрессии генов слияния митохондрий, биогенеза и комплексов дыхательной цепи.

Эти результаты могут указывать на то, что репаративные ветви UPR д. Быть активированы для дифференцировки коричневых преадипоцитов аналогично тому, как это ранее наблюдалось при дифференцировке белых (Sha et al., 2009). Однако, когда стресс ER сильно индуцируется (химическими индукторами или длительным ожирением), может быть запущен путь апоптоза, который частично участвует в атрофии BAT.BAT от тучных крыс имеет более низкие соотношения мРНК Bcl-2 / Bax и белка, чем BAT их худых однопометников (Briscini et al., 1998).

miRNA

miRNA представляют собой тип одноцепочечной мРНК с переменным размером от 21 до 25 нуклеотидов. Они играют ключевую роль в регуляции экспрессии генов, в основном за счет связывания с 3’UTR мРНК-мишени и блокирования их трансляции. В последние несколько лет была выявлена роль нескольких микроРНК в биологии жировой ткани (Brandao et al., 2017). Более конкретно, массивы miRNA использовали для обнаружения по крайней мере 25 BAT-обогащенных miRNA генов, нацеленных на до 788 генов, участвующих в росте, пролиферации и дифференцировке коричневых адипоцитов (Guller et al. , 2015; Price and Fernandez-Hernando, 2016). Однако регуляция этих miRNAs при ожирении еще не определена. Результаты, касающиеся миРНК и распространения BAT при ожирении, сведены в Таблицу 1.

Таблица 1. miRNA участвует в экспансии BAT.

Заключение

Хотя еще не полностью изучено, дифференцировка коричневых адипоцитов включает сложную сеть факторов транскрипции, генов и miRNAs, которые, по-видимому, прерываются при ожирении.

Взаимосвязь между патологической основой ожирения и стратегиями привлечения активных BAT суммирована на рисунке 1. Устойчивость к катехоламинам и воспалительным процессам напрямую снижает дифференцировку и пролиферацию адипоцитов и может способствовать апоптозу. Кроме того, умеренное увеличение генерации АФК (до того, как будет преодолена антиоксидантная защита и возникнет окислительный стресс), и стресс ЭР способствует дифференцировке коричневых преадипоцитов и адипогенезу. Скорее всего, цель будет заключаться в накоплении избытка жира, что связано с изменением коричневых адипоцитов, которые приобретают белый фенотип и, таким образом, теряют свой термогенный потенциал. Если проблема ожирения продолжается и окислительный стресс и стресс ER полностью установлены, дифференцировка и пролиферация подавляются, и запускается клеточный апоптоз. Снижение массы и активности BAT у лиц с ожирением указывает на то, что любая стратегия, ведущая к усилению дифференцировки и пролиферации преадипоцитов или снижению апоптоза, потенциально может быть добавлена к терапевтическому арсеналу против ожирения.

Рисунок 1. Предлагаемые механизмы истощения BAT, вызванного ожирением.Масса и активность BAT минимизированы у пациентов с ожирением из-за снижения пролиферации клеток и дифференцировки преадипоцитов, а также увеличения апоптоза. Могут быть задействованы по крайней мере четыре механизма, связанных с ожирением. (1) Резистентность к катехоламинам при ожирении характеризуется сниженным синтезом норэпинефриновых и бета-адренергических (β-AR) рецепторов и нарушением внутриклеточной передачи сигналов, что препятствует пролиферации клеток, опосредованной PKA. (2) Ожирение способствует инфильтрации макрофагов M1, которые участвуют в клиренсе норадреналина и способствуют синтезу провоспалительных цитокинов.Опосредованная NF-κB передача сигналов ингибирует путь пролиферации PKA и подавляет экспрессию генов PPARγ и C / EBPs, что ингибирует дифференцировку и адипогенез. Кроме того, сверхэкспрессия TNF-α запускает клеточный апоптоз. (3) Ответ развернутого белка (UPR) в эндоплазматическом ретикулуме играет двойную роль в дифференцировке коричневых адипоцитов в соответствии с интенсивностью сигнала. В то время как активация трех ветвей UPR (IRE-1, ATF6 и PERK) необходима для дифференцировки, чрезмерная активация UPR (которая может быть обнаружена при тяжелом ожирении) запускает проапоптотические механизмы.(4) Аналогичным образом активные формы кислорода (АФК) также являются горметическими регуляторами дифференцировки клеток и апоптоза. Физиологические концентрации ROS способствуют экспрессии C / EBP, ведущей к дифференцировке, тогда как супрафизиологические концентрации приводят к окислительному стрессу и апоптозу посредством передачи сигналов Wnt. Художественное произведение было получено от Servier Medical Art под лицензией Creative Common Attribution 3.0 Generic License (http://smart.servier.com/).

Авторские взносы

MA, MC-D и MV участвовали в концепции исследования и подготовке рукописи.LH и DS участвовали в подготовке рукописи и критически рассмотрели окончательный вариант.

Финансирование

Это исследование было поддержано Universidad CEU San Pablo-Banco Santander (FUSP-BS-PPC-USP02 / 2017) при Министерстве Испании (MINECO) (Грант SAF2017-83813-C3-1-R для DS и LH). софинансируется Европейским фондом регионального развития (ERDF)), Centro de Investigación Biomédica en Red de Fisiopatología de la Obesidad y la Nutrición (CIBEROBN) (Grant CB06 / 03/0001 DS) и Fundació La Marató de TV3 (грант 87 / C / 2016 на DS).

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Художественное произведение было получено от Servier Medical Art под лицензией Creative Common Attribution 3.0 Generic License (http://smart.servier.com/).

Сокращения

4-ПБА, 4-фенилмасляная кислота; ATF, активирующий фактор транскрипции; BAT, Коричневая жировая ткань; BIP, связывающий белок иммуноглобулина; BMP7 Костный морфогенный белок 7; C / EBP, белки, связывающие энхансер CCAAT; CHOP, гомологичный белок C / EBP; EBF2 фактор ранних В-клеток 2; Белок гомеобокса EN1 застрахован 1; ER — эндоплазматический ретикулум; ERK, Киназа, регулируемая внеклеточными сигналами; EWS, белок саркомы Юинга; Белки FOXO (Forkhead box); GDF-3 Фактор дифференциации роста 3; HFD, диета с высоким содержанием жиров; ИЛ-1 Интерлейкин 1; ЛПС, липополисахарид; МСК, мезенхимальные клетки; mTOR, мишень рапамицина млекопитающих; MYF5 Миогенный фактор 5; NF-κB, ядерный фактор каппа B; NOD, белок, содержащий нуклеотид-связывающий домен олигомеризации; NRF2 ядерный фактор (эритроидный 2) -подобный 2; PAX7 Парный бокс-белок 7; PI3K, фосфатидилинозитол-3-киназа; PPAR, рецептор, активируемый пролифератором пероксисом; PRDM16 PR-домен, содержащий 16; TLR, Toll-подобный рецептор; TNF-α фактор некроза опухоли альфа; UCP1 разобщающий белок 1; UPR, развернутый белковый ответ; WAT, Белая жировая ткань; XBP1 X-бокс-связывающий белок 1; YBX1 Y-бокс-связывающий белок 1.

Список литературы

Адачи Т., Тойси Т., Ву Х., Камия Т. и Хара Х. (2009). Экспрессия внеклеточной супероксиддисмутазы во время дифференцировки жировой ткани в клетках 3T3-L1. Редокс Rep. 14, 34–40. DOI: 10.1179 / 135100009X392467